Що таке MODY і хто його розробляє?
Випадки, про які повідомлялося в 1970-х роках, дозволили описати сімейну форму інсулінонезалежного діабету, що виникає до 25 років. Молекулярно-генетична основа MODY була визнана в 1990-х роках, звідки були швидко розроблені генетично-діагностичні тести для найбільш поширених підтипів. Найбільш поширеними причинами MODY є мутації в генах, що кодують фермент глюкокіназу (GCK), та фактори ядерної транскрипції гепатоцитарний ядерний фактор 1α (HNF1A) та ядерний фактор гепатоцитів 4α (HNF4A). У Великобританії вони становлять 32%, 52% та 10% випадків MODY відповідно. Поширеність підтипів MODY відрізняється в різних країнах: мутації GCK більш широко діагностуються в країнах, де глюкоза крові використовується як звичайний тест для безсимптомних людей (таких як Франція, Іспанія та Італія), а в країнах, що розвиваються, де аналізи глюкози в крові роблять рідко випадковим чином найчастіше діагностується HNF1A-MODY. На сьогоднішній день фенотип MODY реагує на 10 різних генетичних мутацій
Пацієнти з MODY зазвичай демонструють одну або декілька з наступних характеристик: сильний сімейний анамнез діабету (будь-якого типу), початок діабету у другій-п'ятій декаді життя, незалежність від інсуліну (хоча інсулін необхідний для оптимального контролю), відсутність характеристик резистентності до інсуліну та відсутності β-клітинного аутоімунітету. Специфічні для MODY генетичні підтипи визначають клінічну картину, прогноз та відповідь на лікування.
Розпізнавання MODY є важким через його відносно низьку поширеність та збіг у презентації та клінічній картині MODY та інших підтипів діабету.
| Клінічні та біохімічні прояви діабету 1 та 2 та загальні підтипи MODY | ||||
| Кадр | Діабет 1 типу | Діабет 2 типу | MODY-GCK | MODY/HDF1A-HDF4A |
| Типовий вік до діагностики (років) | 10-30 | > 25 | Присутні з тих пір народження, присутній з будь-якого віку | 15-45 |
| Цитоацидоз діабетичний | Поширені | Дивно | Дивно | Дивно |
| Інсулінозалежний | ТАК | Не | Не | Не |
| Історія сім'ї діабет | 50% неповнолітніх діабету 2 | Якщо вивчається член родини, у них зазвичай спостерігається непереносимість глюкози (може бути раніше невідомою) | 60-90% ¥ | |
| Рідке ожиріння | Нечасто | Поширені | Нечасто | Нечасто |
| Нечаста резистентність до інсуліну | Нечасто | Поширені | Нечасто | Нечасто |
| Β-клітинні антитіла Resis | > 90% | Негативні | Дивно | Дивно |
| Концентрація С-пептиду | Не виявляється/ спускатися | Звичайний/підвищений | Звичайний | Звичайний |
| Оптимальне лікування першої лінії | Інсулін | Метформін | Жоден | Сульфонілсечовина |
¥ Сімейна історія часто є частиною критеріїв тестування.
Мутації в гені GCK
Пацієнти з GCK-MODY мають підвищений поріг для ініціювання секреції інсуліну, стимульованої глюкозою, що призводить до легкої та стабільної гіперглікемії протягом усього життя з рівнем глюкози в крові від 99 до 144 мг/дл. Велике спостережне дослідження показало, що пацієнти з GCK-MODY мають гіперглікемію після тесту на толерантність до глюкози, а їхній глікозильований гемоглобін (HbA1c) зазвичай нижче 8%. Як правило, пацієнтки протікають безсимптомно, а гіперглікемія виявляється випадково, наприклад, під час звичайних тестів на вагітність. Таким чином, GCK-MODY можна діагностувати в будь-якому віці. Дані спостережних досліджень (включаючи дослідження 95 людей із GCK-MODY, які піддавалися середній гіперглікемії протягом 50 років) свідчать про те, що у цих пацієнтів не розвиваються мікросудинні ускладнення, пов'язані з діабетом. Немає великих довготривалих досліджень, що оцінювали б макросудинні результати, але, схоже, пацієнти з мутацією GCK мають нормальний профіль серцево-судинного ризику.
Мутації генів HNF1A та HNF4A
Пацієнти з MODY-HNF1A- та MODY-HNF4A, як правило, нормоглікемічні у грудному віці, але мають прогресуючий дефект секреції інсуліну, а діабет, як правило, діагностується на другому-п'ятому десятиліттях життя. Зазвичай терапевтичні потреби зростають протягом усього життя, і вони вразливі до мікро- та макросудинних ускладнень діабету. Суворий контроль глікемії та управління іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань є важливими аспектами догляду за цими пацієнтами.
Як діагностується захворювання?
Генетично-діагностичні тести MODY шляхом прямого секвенування генів широко доступні. Методика секвенування, що використовується у діагностичних центрах Великобританії, має більш ніж 99% чутливості для виявлення гетерозиготної генетичної основи.
Тестування слід проводити після інформованої згоди з наслідками позитивного чи негативного результату. Обидва результати обговорюються з пацієнтом. Діагностичні та прогностичні генетичні тести MODY були прийняті більшістю дорослих, але менш задовільними для підлітків, незважаючи на попередні поради. Замість того, щоб робити це самостійно, лікарі загальної практики можуть віддати перевагу направляти пацієнтів з діабетом до місцевих клінічних генетичних бригад або діабетологів для обговорення генетичного тестування. Загалом, перед проведенням генетичного тестування рекомендується генетичне консультування (коли людина не хворіє на діабет), особливо для дітей. Діагностичне генетичне тестування слід пропонувати родичам діабетиків пацієнтів із MODY.
Характеристики, які слід враховувати при оцінці
причини діабету у молодих людей
Історія
• Тривалість та вираженість симптомів
• Ожиріння, гіпертонія або дисліпідемія в анамнезі (вказує на метаболічний синдром)
• В анамнезі захворювання підшлункової залози
• Сімейний анамнез діабету з висвітленням віку діагностики та лікування родичів
• Сімейна або особиста історія ранньої глухоти (пов’язаної з мітохондріальним діабетом) та кістозної хвороби нирок (пов’язаної з мутацією HNF1B)
• В особистому або сімейному анамнезі неонатального діабету або гіпоглікемії новонароджених
Клінічні особливості
• Ознаки інсулінорезистентності, такі як акантоз нігріканс (ліподистрофія), центральне ожиріння, дисліпідемія
• Ознаки, що вказують на інші ендокринні порушення (наприклад, хвороба Кушинга або акромегалія)
Дослідження
• Вимірювання антитіл проти β-клітин (антитіла проти декарбоксилази глутамінової кислоти та острівців)
• Вимірювання (серійне) С-пептиду у пацієнтів, які отримують інсулін
• Біомаркери для певних типів MODY, такі як висока чутливість С-реактивного білка (в даний час використовується для досліджень, але який може бути застосований до клінічного використання
Генетичне тестування
Чому діагностика часто затримується?
В даний час тестування MODY є переважно обставинним. У Великобританії центр діагностичного тестування має середню затримку на 13 років від діагностики діабету до встановлення остаточного генетичного діагнозу у пацієнтів із MODY, і повідомив про значні відмінності в частоті направлення на тестування MODY у всій Великобританії. Також підраховано, що понад 80% випадків MODY у цій країні неправильно діагностуються як діабет 1 або 2 типу. Пояснення цієї зміни включають фінансові обмеження на генетичне тестування та відмінності в місцевому клінічному досвіді MODY. Знання та досвід діабету типу MODY обмежені за межами спеціалізованих центрів, тому діагноз MODY рідко розглядається у більшості пацієнтів з діабетом, яких опікують первинною медичною допомогою.
Чи можна поліпшити діагноз MODY?
Генетичне тестування є надто дорогим, щоб використовувати його без розбору у всіх хворих на цукровий діабет. У 2008 році були видані рекомендації щодо найкращої практики на основі діагностики мутацій генів GCK, HNF1A, HNF4A. Ці генетичні тести рекомендуються людям, які відповідають певним клінічним критеріям: наявність діабету до 25 років, сильний сімейний анамнез діабету та докази незалежності інсуліну. Ступінь недостатнього діагнозу, описаного вище, вказує на те, що генетичне тестування не рекомендується для пацієнтів, які відповідають цим критеріям. З іншого боку, більше половини пацієнтів з підтвердженими мутаціями, які були виявлені в європейських країнах, не відповідають клінічним критеріям направлення, так що навіть дотримання чинних рекомендацій і надалі втрачатиме значну частину пацієнтів із MODY.
Алгоритм діагностики MODY у пацієнтів з неповнолітнім діабетом дорослих
Яких пацієнтів з діагнозом ЦД 1 типу слід направити на генетичне тестування?
Пацієнти MODY, які перебувають у більш молодому віці, можуть бути класифіковані як діабетики 1 типу та недоречно лікуватися інсуліном. При діабеті 1 типу аутоімунне руйнування β-клітин призводить до загального дефіциту інсуліну протягом 3–5 років після встановлення діагнозу («період медового місяця»), тоді як у MODY деякі β-клітини підтримують свою функцію. Рекомендується розглянути MODY пацієнтам із свідченнями про продовження ендогенної секреції інсуліну (наприклад, стійке вироблення С-пептиду, використання низьких доз інсуліну ( Які пацієнти мають діагноз цукрового діабету 2 типу, яких слід вивчати генетично?
На відміну від діабету 2 типу, у пацієнтів з MODY спостерігається дисфункція β-клітин, яка зазвичай виникає за відсутності резистентності до інсуліну. Тому пацієнти з явним неповнолітнім діабетом 2 типу ( Яке лікування пацієнтів з MODY?
Немає великих опублікованих досліджень, але в невеликому спостережному дослідженні 20 суб'єктів, які отримували інсулін або пероральні гіпоглікемічні засоби, зміни HbA1c не спостерігалося при припиненні лікування після діагностики MODY-GCK. Це, додане до незначного підвищення рівня HbA1c, яке зазвичай спостерігається у MODY-GCK, свідчить про те, що ліки не покращують глікемічний контроль у MODY-GCK. Отже, консенсус полягає у тому, що у більшості пацієнтів протидіабетичні препарати можуть бути припинені при постановці діагнозу.
MODY- HNF1A та MODY- HNF4A
Поодинокі повідомлення про те, що пацієнти MODY-HNF1A чутливі до сульфонілсечовини, були підтверджені в рандомізованому контрольованому дослідженні поперечного перерізу, яке показало 5-кратне зниження рівня глюкози в крові натще у пацієнтів MODY-HNF1A, які отримували низькі дози гліклазиду, порівняно з тими, хто отримував метформін . У подальшому спостережному дослідженні пацієнти MODY-HNF4A продемонстрували подібну чутливість до сульфонілсечовини. На основі цих результатів рекомендованим лікуванням першої лінії для пацієнтів із MODY-HNF1A/HNF4A є сульфонілсечовини з низькими дозами; Дані спостережних досліджень вказують на те, що пацієнти можуть безпечно переходити від інсуліну до терапії сульфонілсечовиною. У тематичному дослідженні 43 пацієнтів повідомлялося, що 34 з них перейшли з інсуліну на сульфонілсечовину після діагнозу MODY-HNF1A, а 24 залишалися без інсулінотерапії протягом 39 місяців, без погіршення рівня глікемічного контролю. Хороший контроль може зберігатися протягом багатьох років, хоча з часом більшість пацієнтів потребують інсуліну.
Натеглінід зменшив гострий підйом рівня глюкози в крові після їжі у 15 пацієнтів із MODY-HNF1A, що свідчить про те, що секретагоги з прандіалів служать корисною альтернативною терапією.
Особливий випадок 1: діти з гіперглікемією
Як уже зазначалося, діабет 1 типу можна відрізнити від MODY, дослідивши кілька маркерів захворювання. Початкове лікування буде залежати від тяжкості гіперглікемії на етапі предлежания. У дітей MODY зустрічається частіше, ніж діабет 1 типу, і характеризується безсимптомною гіперглікемією. Мутації GCK були виявлені у 11-43% дітей із випадковою гіперглікемією. У дітей з незначною кількістю симптомів або відсутністю, автори рекомендують генетичне тестування (перша послідовність GCK) разом із серійним моніторингом рівня глюкози в крові. Дітям з більш важкою гіперглікемією безпечніше розпочинати лікування інсуліном і переоцінювати причини пізніше. Цей підхід полягав би у тому, щоб більшість дітей з мутаціями GCK не отримували лікування інсуліном без потреби.
Більшість дітей із симптоматичною гіперглікемією страждають на цукровий діабет типу 1. Однак у дітей, які страждають на діабет до 6 місяців, швидше за все є генетична схильність, а не аутоімунна основа для діабету, тому спеціалізовані дослідження є виправданими.
Особливий випадок 2: вагітність
У жінок з безсимптомною гіперглікемією, вторинною до MODY-GCK, може розвинутися гестаційний діабет, який виявляється на звичайних тестах на вагітність. У перехресному дослідженні виявлено MODY-GCK у 12 з 15 кавказьких жінок з гестаційним діабетом, які відповідали 4 критеріям - гіперглікемія натще поза вагітністю, легка гіперглікемія під час перорального тестування на толерантність до глюкози, контрольований дієтою діабет поза вагітністю та сімейна історія діабет. Інші дослідження показують, що MODY-GCK та MODY-HNF1A пояснюють 2-5% та майже 1% гестаційного діабету відповідно. Клінічний досвід лікування пацієнтів із MODY під час вагітності обмежений, тому спеціалізовані центри ще не досягли консенсусу. Хоча багато клініцистів регулярно застосовують інсулін, деякі центри рекомендують інсулінотерапію жінкам MODY-GCK лише в тому випадку, якщо моніторинг плоду передбачає розвиток макросомії та лікують пацієнтів MODY-HNF1A/HNF4A глібенкламідом, якщо раніше добре контролювали рівень глюкози в крові за допомогою сульфонілсечовин.
Майбутні стратегії діагностики MODY
Наявність економічно ефективного біомаркера, який може ідентифікувати MODY пацієнтів серед усіх пацієнтів з неповнолітнім діабетом, швидше за все, покращить показники діагностики. Більшість досліджених на сьогодні біомаркерів мали достатню чутливість та специфічність, що може бути корисним для скринінгових досліджень. Повідомляється, що висока чутливість С-реактивного білка, який знаходиться під контролем транскрипції HNF1A, суттєво знижується у пацієнтів з мутаціями HNF1A порівняно з пацієнтами з іншими типами діабету. Ця знахідка була повторена у двох великих європейських дослідженнях, в яких брали участь близько 1500 пацієнтів із MODY. Низькі концентрації цього білка (переклад: Доктор Марта Паппонетті. Спеціаліст з внутрішньої медицини
► Щоб отримати доступ до бібліографічних посилань у форматі PDF, натисніть тут
Ви повинні зайти на сайт зі своїм обліковим записом користувача IntraMed, щоб побачити коментарі своїх колег або висловити свою думку. Якщо у вас вже є обліковий запис IntraMed або ви хочете зареєструватися, натисніть тут