Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою лекції, виголошеної на науковому засіданні Чилійської асоціації з вивчення болю (ACHED). Президент ACHED: дракон Хуана Жаке.

нові

Багато мета-аналізів та систематичних оглядів підтверджують корисність антидепресантів та антиконвульсантів у лікуванні невропатичного болю (НД), але між ними існують відмінності. Мета цієї виставки - порівняти нові ліки зі старими; оцінити його ефективність при різних типах ДН; проаналізувати користь чи шкоду нового щодо старого; пов'язати, якщо це можливо, механізм дії з патофізіологією в різних випадках ДН; і встановити відмінності в ефективності препаратів одного класу, різних класів або їх комбінацій.

Старе визначення невропатичного болю як того, що ініціюється або спричинене первинним ураженням або дисфункцією центральної нервової системи (ЦНС) або периферичної нервової системи (ПНС) (1, 2, 3), є незрозумілим, особливо в тому випадку, коли він виникає до дисфункції. Саме з цієї причини невропатичний біль в даний час розуміється як біль внаслідок травми або конкретного захворювання соматосенсорної системи (4). Серед етіологічних причин невропатичного болю, в залежності від місця пошкодження, серед периферичних виділяються: діабетична полінейропатія, невралгія трійчастого нерва та постгерпетична невралгія, при яких ураження може бути в нервовому волокні, сплетенні, ганглії або нервовий корінь. Важлива частина цих ДН є вторинною щодо цервикобрахіалгії або поперекової радикулопатії, які мають змішаний нейропатичний та ноцицептивний компонент. Серед центральних причин невропатичного болю найбільш вивченими клінічними моделями є: цереброваскулярний інцидент (CVA), пошкодження спинного мозку та сирингомієлія (рис. 1).

Фігура 1. Причини невропатичного болю

Відповідно до клінічної картини біль класифікується як: DN, що ініціюється первинним ураженням ПНС або ЦНС; ноцицептивний біль, спричинений травмою тканин тіла: скелета, шкіри або вісцеральних м’язів; і змішаний біль, поєднання обох.

Поширеність ДН серед загальної популяції становить від 2% до 3% (5), що означає, що в Чилі налічується близько 300 000 - 450 000 постраждалих людей, половина з яких зосереджена в Сантьяго. Іншими цікавими даними є те, що у випадку пошкодження периферичних нервів лише 5% пацієнтів мають ДН, частка, яка зростає до 8% у пацієнтів з ХВН, 28% у пацієнтів з розсіяним склерозом та до 75% у разі сирингомієлія (6).

Що стосується симптомів, важливо врахувати: якщо ДН спонтанна: печіння або зачарування; або індуковані подразниками: аллодинія або гіпералгезія; наявність шкірної гіпестезії; відчуття парестезії; м’язова слабкість; ненормальні рухи; або вегетативні зміни.

Фізіопатологія ДН

Ряд патофізіологічних механізмів може спричинити біль, тому часто важко встановити, де проблема.

Периферична DN може бути обумовлена: сенсибілізацією ноцицепторів (нейрогенне запалення); синдром центрального вивільнення ноцицептивної аферентності (синдром потрійного холоду); ектопічна генерація та/або епілептична передача (аномальна активність Na + каналів; TNF-альфа), така як та, що продукується невромою або при діабетичній полінейропатії; та механізми ЦНС у периферичній ДН, такі як центральна сенсибілізація, де кальцієві канали, рецептори NMDA та глутамат відіграють важливу роль.

Центральний ДН може бути викликаний: дисфункцією таламуса; пошкодження спиноталамічного тракту; дерегуляція в низхідній системі гальмування; гіперчутливість внаслідок денервації рецептивних полів таламічних нейронів; або аномальна нейропластичність ноцицептивної системи в ЦНС.

Антидепресанти при DN

Антидепресанти класифікуються на:

  • старе або перше покоління, або трициклічні антидепресанти (ТСА), включаючи: третинні аміни, такі як амітриптилін та іміпрамін, та вторинні аміни, такі як нортриптилін та дезіпрамін.
  • Інгібітори моноаміноксидази (МАО), такі як фенелзин, трианілцирамін та моклобемід. нове або останнє покоління, що включає: селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), наприклад флуоксетин, пароксетин, циталопрам; селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну (ISRDN), такі як бупропіон; та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗС), такі як дулоксетин та венлафаксин. Останні мають подвійну дію на рівні двох амінів, дуже подібні до амітриптиліну, який ми можемо вважати Золотий стандарт антидепресантів при лікуванні ДН. Будь-який новий антидепресант слід порівнювати з амітриптиліном. при застосуванні при лікуванні ДН.

Антидепресанти, особливо трициклічні, мають різні механізми дії на центральному та периферійному рівнях, що частково пояснює їх дію при ДН.
На центральному рівні: вони виробляють норадренергічну модуляцію за рахунок підвищення рівня норадреналіну та серотоніну; взаємодіють з опіоїдами; пригнічують глутаматергічну дію; підвищують рівень аденозину та взаємодіють, зокрема, в іонних каналах.

Серед найважливіших побічних явищ ТКА є такі антихолінергічні ефекти, як: сухість у роті, затуманення зору, запор та затримка сечі; серцево-судинні ефекти, такі як ортостатична гіпотензія, тахікардія та шлуночкові аритмії, які можуть призвести навіть до смерті; та інші, такі як седація, сплутаність свідомості, збільшення ваги та сексуальна дисфункція. Антидепресанти останнього покоління, як подвійної, так і недвоїнової дії, мають меншу частоту виникнення антихолінергічних та серцево-судинних побічних явищ. Крім того, вони не мають взаємодії з їжею і, коротше кажучи, вони мають більший терапевтичний запас.

Серед антидепресантів останнього покоління, які продемонстрували ефективність лікування ДН, є такі, що мають подвійний механізм дії: венлафаксин і дулоксетин.

венлафаксин у двох подвійних сліпих дослідженнях у пацієнтів з діабетичною нейропатією він продемонстрував ефективність лікування болю з дозами 150-225 мг (7, 8). При інших типах хворобливих невропатій цей препарат зменшив викликаний біль, але спонтанний біль - ні. Yucel та співавт. Продемонстрували, що венлафаксин збільшує біль та поріг толерантності болю шляхом підсумовування проти електричної стимуляції сурального нерва, не впливаючи на спонтанний біль (9).

дулоксетин Він схвалений Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA) для використання при лікуванні діабетичної нейропатії, і два контрольовані дослідження продемонстрували його корисність (10, 11).

Щодо бупропіону, який діє на рівні норадреналіну та дофаміну, існує лише одне рандомізоване та контрольоване перехресне дослідження у 41 пацієнта з невропатичним болем різної етіології, в якому біль зменшувався, а якість життя покращувалася (12).

Протисудомні засоби при ДН

Відповідно до їх механізму дії існують дві великі групи протисудомних препаратів: ті, що діють, блокуючи кальцієві канали, та інші механізми, такі як габапентин, прегабалін, левотирацетам та зиконотид; і ті, що блокують натрієві канали, і які також займають інші механізми, включаючи карбамазепін, окскарбазепін, ламотриджин, топірамат та зонісамід.

габапентин має хороший профіль безпеки. Це структурний аналог гамма-амінобутинової кислоти (ГАМК), який не впливає на її рецептори та метаболізм. Він працює, блокуючи альфа2-дельта-субодиницю в кальцієвих каналах N-типу, зменшуючи постсинаптичну збудливість нейронів. З іншого боку, це також полегшить біль, збільшуючи концентрацію ГАМК в мозку. Мінімальна доза, необхідна для отримання знеболюючого ефекту, становить 1800 мг/добу, розділену на 3-4 прийоми. Кілька контрольованих досліджень показали його корисність при постгерпетичному невриті, діабетичній полінейропатії та центральних болях (13).

прегабалін Він був затверджений у 2004 році FDA для лікування невропатичного болю, пов'язаного з діабетичною нейропатією та постгерпетичною невралгією. Він також діє на пресинаптичні кальцієві канали, блокуючи альфа2-дельта-субодиницю кальцієвих каналів N-типу, зменшуючи приплив кальцію в гіперзбуджений нейрон і зменшуючи вивільнення нейромедіаторів, таких як глутамат, норадреналін та речовина Р (рис. 2). Його лінійна фармакокінетика відрізняє його від габапентину, оскільки він простіший у використанні та легший для початку. Побічні ефекти включають запаморочення, сонливість та головний біль. Діапазон доз: 150-300 мг/день, 2 рази на день.

Малюнок 2. Схематичне зображення механізму дії прегабаліну при лікуванні болю (14)

Іншим важливим аспектом стосовно прегабаліну та габапентину є те, що вони, крім зменшення болю, також покращують якість життя пацієнтів з ДН, регулюючи тривожність, депресію та розлади сну. У нещодавній публікації Attal N та співавт. (15) представили керівництво, засноване на європейських контрольованих дослідженнях, де вони, крім зменшення болю, покращили якість життя. Цей посібник дійшов висновку, що найефективнішими препаратами для покращення цих двох параметрів (біль та якість життя) є габапентин та прегабалін, а потім дулоксетин; опіоїди займають подібне місце, але з більш несприятливим впливом. На графіку рис. 3 білі смуги демонструють позитивні ефекти на поліпшення якості життя, а чорні - негативні ефекти на нього, з різними фармакологічними альтернативами.

Малюнок 3. Вплив на якість життя фармакологічних методів лікування невропатичного болю (15)

Ламотриджин є похідним фенілтріазину, який блокує напружені канали натрію, інгібуючи вивільнення глутамату з пресинаптичних нейронів. Його не використовують багато через побоювання його несприятливих наслідків, головним чином шкірних висипань та синдрому Стівена-Джонсона, але цих наслідків можна уникнути повільним та поступовим титруванням. Існує кілька досліджень з ламотриджином, але результати були суперечливими. Діапазон доз становить 200-400 мг/добу, і його слід збільшувати повільно, щоб уникнути згаданих побічних ефектів та інших, пов'язаних із сенсомоторною частиною. У нещодавній публікації Vinik AI та співавт. (16) представили результати двох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень у 720 пацієнтів, в яких було зроблено висновок, що ламотриджин у дозах від 300 до 400 мг/добу показує результати, подібні до плацебо при лікуванні діабетичної нейропатії.

В редакційній статті того самого журналу виникає питання, чи є блокатори натрієвих каналів корисними чи ні для лікування периферичної ДН, зазначаючи, що результати можуть мати суттєві відмінності в залежності від обсягу вибірки. Крім того, передбачається, що у пацієнтів з діабетичною полінейропатією можуть існувати субпопуляції натрієвих каналів, що може пояснити різні результати, отримані в дослідженнях з одним і тим же препаратом (17).

окскарбазепін це аналог карбамазепіну; він також блокує натрієві канали і збільшує провідність калію. Він виявляє менше побічних ефектів, ніж карбамазепін. Немає контрольованих досліджень при ДН, хоча є і при епілепсії, в яких вона показує, що вона не тільки ефективна при її лікуванні, але також має незначні несприятливі ефекти. Однак у США це препарат, який вибирають при невралгії трійчастого нерва.

топірамат це препарат, який серед своїх несприятливих наслідків викликає когнітивні дисфункції; з чотирьох рандомізованих та контрольованих досліджень три не змогли продемонструвати, що він ефективний при лікуванні діабетичної нейропатії.

Порівняння ефективності антидепресантів та протисудомних засобів при лікуванні ДН

Датське дослідження (18), засноване на доказах, пропонує алгоритм порівняння ефективності різних антидепресантів та протисудомних засобів при ДН, який узагальнений у таблиці I. У цьому зазначається, що нові антидепресанти (дулоксетин та венлафаксин) менш ефективні, ніж амітриптилін. в управлінні DN, завдяки його вищій NNT (Кількість, необхідна для лікування: кількість пацієнтів, які повинні пройти лікування, щоб отримати користь один із них). З іншого боку, трициклічні антидепресанти могли б завдати більшої шкоди, оскільки в цих NNH (Кількість, необхідна для заподіяння шкоди: кількість пацієнтів, які повинні пройти лікування одного з них, щоб зазнати несприятливих явищ) більший, на відміну від новіших антидепресантів, тим, що немає суттєвої різниці порівняно з плацебо. У зазначеній таблиці також спостерігається, що такі препарати, як циталопрам і пароксетин, менш ефективні, оскільки їх ННТ вище і з великим довірчим інтервалом.

Таблиця I. Ефективність антидепресантів та протисудомних засобів при лікуванні ДН (18).

На закінчення щодо нових антидепресантів можна сказати, що вони мають менше побічних ефектів, але на сьогоднішній день немає доказів більшої клінічної ефективності венлафаксину та дулоксетину щодо трициклічних антидепресантів, особливо при лікуванні діабетичної нейропатії. Трициклічні антидепресанти можуть бути більш ефективними при різних типах DN (NNT = 2,5), але їх використання обмежується їх несприятливими ефектами (19).

Щодо антиконвульсантів, то габапентин та прегабалін мають найкращі докази ефективності при ДН. При невралгії трійчастого нерва карбамазепін має добрі докази, однак його несприятливі ефекти перевершують габапентин (20). При аналізі побічних ефектів при лікуванні периферичної ДН різними дозами прегабаліну спостерігається, що вони прямо пропорційні добовій дозі і значно вищі, ніж плацебо, але вони не будуть настільки інтенсивними, що пацієнт повинен припинити лікування (Таблиця II).

Таблиця II. Найчастіші небажані явища при прегабаліні при периферичному невропатичному болі (* р менше 0,05 від усього прегабаліну проти плацебо). Дані у файлі, Pfizer Inc.

У систематичному огляді Коллінза та співавт. (21), який порівнює антидепресанти та антиконвульсанти при лікуванні діабетичної нейропатії та постгерпетичної невралгії, вони дійшли висновку, що нові антиконвульсанти є першим вибором при лікуванні ДН. Аргумент базується на тому, що, хоча і протисудомні препарати, і трициклічні антидепресанти мають подібний NNT 2,9 і подібний NNH 2,7 щодо легких побічних явищ, таких як сонливість, запаморочення, сухість у роті, що вони не зобов'язують призупиняти лікування; однак трициклічні антидепресанти мають NNH 17 щодо більш серйозних побічних ефектів, що вимагають припинення лікування.

З іншого боку, Маккуей (22) стверджує, що у клінічній практиці частота легких побічних ефектів може бути важливішою за ступінь тяжкості побічних ефектів, які спричиняють призупинення лікування чи ні, оскільки частота останніх низька. . Це також свідчить про необхідність проведення порівняльних досліджень ефективності між різними препаратами проти Золотий стандарт а не проти плацебо. Крім того, важливо визначити, що буде вимірюватися: якщо реакція на лікування спонтанного болю або викликала біль; Або, за якою моделлю буде оцінюватися, або постгерпетична невралгія, діабетична нейропатія, біль через інсульт; як довго тощо.

Коментар: Ця презентація демонструє, чому ДН - це сутність, з якою ми повинні постійно мати справу у пацієнтів, особливо літніх людей, які також перебувають на полімедикації. Інша проблема полягає в тому, що ефективні препарати для лікування ДН надзвичайно дорогі. З іншого боку, ДН також спостерігається у молодих пацієнтів, яким дуже складно титрувати дозу, яку слід застосовувати, і у яких, використовуючи максимальну дозу, полегшення болю не відбувається після закінчення днів.

Доктор Білбені: Існує підгрупа пацієнтів, у яких на початку лікування габапентиноїдами у низькій дозі та поступовому зростанні негайно спостерігається знеболення та хороша переносимість, навіть при застосуванні максимальної дози. Однак в іншій підгрупі лікування починають з мінімальної дози, і швидко з’являються побічні явища, які хоч і не є серйозними, але не дозволяють збільшувати дозу, втрачаючи терапевтичну ефективність.

Коментар: Хоча правда, що NNT та NNH від наркотиків є важливими факторами, які слід враховувати перед виборами, економічний фактор не без значення. Це відображається, коли ми аналізуємо ці змінні в такому лікарському засобі, як карбамазепін, який є дуже дешевим і в якому NNT та NNH дуже схожі на такі препарати, що, зрештою, є більш вигідним в економічному плані. Отже, рекомендуючи протокол лікування ДН, необхідно інтегрувати ці три фактори.

Доктор Білбені: Ви піднімаєте щось дуже важливе при розробці порівняльного дослідження та визначенні найкращого препарату відповідно до вартості/вигоди. В недавньому дослідженні дулоксетин порівнювали з препаратами, які регулярно застосовувались у пацієнтів з діабетичною периферичною нейропатією (габапентин, венлафаксин, амітриптилін), беручи до уваги користь, несприятливі ефекти та економічні витрати з точки зору пацієнта, страхової компанії та роботодавця. У цьому дослідженні було показано, що дулоксетин виявився більш економічним/ефективним, ніж звичайні фармакологічні методи лікування під час їх сприйняття, не обов'язково враховуючи реальну вартість ліків. З іншого боку, якщо застосовуватимуться дорогі препарати, між ними слід провести порівняльні дослідження: наприклад, між габапентином та прегабаліном щодо амітриптиліну або між трамадолом та амітриптиліном; тобто порівняння не слід проводити з плацебо.

Запитайте: Існує кілька досліджень, які аналізували комбінацію антидепресантів з антиконвульсантами при лікуванні ДН?

Доктор Білбені: Існує дуже мало досліджень з цього приводу, що не дозволяє зробити висновок, чи є краща ефективність, адитивний ефект або синергія при комбінованій терапії цього типу. У дослідженнях з невеликим, але добре розробленим n, була продемонстрована більша ефективність при комбінованому лікуванні габапентином та опіоїдами, проте недостатньо досліджень, щоб встановити його справжню корисність.

Список літератури