епігенетика

  • Єва Мядокова, зовнішній редактор
  • 20 лютого 2018 р

Епігенетика - це поступово розвивається область генетики, орієнтована на вивчення механізмів, відповідальних за регуляцію експресії генів. Епігенетичні механізми визначають, коли і де даний ген проявляється, тобто j. чи буде воно активовано чи його вираз буде придушено, t. j. інактивований, тим самим змінюючи/коригуючи "ефективність" генів. Епігенетика вивчає конкретні процеси/механізми, які стимулюють або елімінують наші гени. Чи проявляються наші гени, визначається не їх структурою (або порядком/послідовністю нуклеотидів - основних будівельних блоків ДНК, що складають конкретні гени), а епігенетичними механізмами та зовнішніми/зовнішніми впливами, відповідно. фактори, що запускають/запускають епігенетичні процеси.

Епімуляції

Епігенетика стала синонімом вивчення явищ, при яких зміни властивостей і характеристик не пов’язані мутація (перманентні генетичні спадкові зміни), але т. зв. епімуляція, т. j. зазвичай шляхом хімічної модифікації макромолекули ДНК або білків (гістонів) без безпосереднього втручання в сам ген гена. Іншими словами, епігенетика вивчає зміни в експресії генів, що відбуваються на хімічному рівні безпосередньо в окремих генах. Порядок нуклеотидів не змінюється, але те, що змінюється епімутацією, - це активність або функціональність гена. На відміну від справжніх генних мутацій, які здебільшого є випадковими (не завжди) і переважно незворотними, епімутації/епігенетичні зміни в багатьох випадках є напрочуд оборотними та контрольованими.

Книга життя та епімуляція

Ілюстративні принципи епігенетики можна пояснити на наступному прикладі. Коли ми порівнюємо ДНК із "книгою життя", то епігенетичні процеси заважають нам читати з неї певні сторінки, наприклад, коли вони ненароком прилипають до нас. Навіть якщо ці сторінки та літери в книзі знайдені і залишаються цілими (оскільки послідовність нуклеотидів/послідовність ДНК зберігається), ми не можемо прочитати інформацію, оскільки читання (експресія генів) не дозволяє прилипати до сторінок (епігенетичні зміни). Цей процес є оборотним, так як сторінки книги можна розгадати з невеликим зусиллям, клітини мають засоби скасувати епігенетичну зміну (у цьому випадку інактивувати/вимкнути гени) та реактивувати ці гени. Епігенетичні зміни в експресії генів (епімутації) можуть тривати довгий час і передаватися майбутнім поколінням. Епімуляції, як і генні мутації, успадковуються. Це означає, що епігенетичні риси можуть створити просту «спадкову пам’ять», що викликало величезне здивування та суперечки у багатьох вчених.

Щось із історії

Назва епігенетика, яка походить від грецького слова "επι/поза, вище", вперше була використана англійським біологом розвитку, ембріологом, генетиком і філософом Конрадом Хелом Ваддінгтоном (1905 - 1975). Огидний тогочасними тенденціями біології, дедалі більше втікаючи у "віртуальний світ генів" та статистику, К. Х. Ваддінгтон назвав "галузь біології в 1940-х рр. Для вивчення взаємодії між генами та їх продуктами" - епігенетикою. Він розумів епігенетику у значенні чогось, що перевищує генетику, відповідно. поза зоною її досліджень на той час і знання процесів, що ведуть до здійснення т. зв "Віртуальні прапори". Термін епігенетика спочатку використовувався в широкому і розмитому розумінні для позначення всіх дотепер абсолютно незрозумілих ембріологічних процесів, а також для уточнення складної регуляції експресії (експресії) генів, відповідальних за хід ембріонального розвитку організмів. У минулому кілька біологів вважали, що епігенетика - це більше, ніж генетика.

Кінець суперечностей і суперечок

Зараз будь-якому експерту ясно, що штучне створення суперечностей між генетикою та епігенетикою (генетика проти епігенетики) просто недоречно. Сьогодні ніхто в науковому співтоваристві не займається питанням переваги епігенетики над генетикою, і сучасні біологи вважають суперечки на цю «тему» ​​непотрібними та безглуздими. Сучасна епігенетика є важливою частиною генетики. Образно, ми могли б визначити зв’язок між генетикою та епігенетикою таким чином: генетика - це апаратне забезпечення, а епігенетика - програмне забезпечення. Ген можна вважати фіксованим (він є частиною апаратного забезпечення), але коли ми вставляємо в нього іншу програму (програмне забезпечення), ми можемо розпочати його нові функції, т. j. крім тих, що "бігали" досі. Від образного виразу до реального, насправді, для деяких непрофесіоналів застосовується шокуючий висновок, що вираз відповідно. на експресію всіх генів може впливати епігенетично.

Епігенетичні механізми

У людини найважливіші чотири типи епігенетичних механізмів: метилювання ДНК, хімічні модифікації гістонів (білки, навколо яких утворюються в хромосоми структури, що утворюють ДНК, що називаються нуклеосомами) та відповідні зміни в хроматині (тілі, що утворює хромосоми) та активності малі некодуючі молекули РНК. Спочатку увага вчених була зосереджена головним чином на метилюванні (додавання «міток» - метильних груп, СН3) або деметилювання ДНК (видалення «міток»). У цих епігенетичних процесах метильні групи або приєднуються до певних послідовностей ДНК, або видаляються з певних ділянок молекули ДНК, впливаючи тим самим на її активність (або функцію генів), не змінюючи структури або функції ДНК. Нуклеотидна послідовність ДНК.

У клітинах людини метилювання та деметилювання ДНК відіграють незамінну роль у відключенні (інактивації) або включенні (активації) специфічних генів, необхідних клітині в певний час, при диференціації/спеціалізації клітин у тканинах або під час розвитку цілого організм. Несподівано було виявлено, що різні зовнішні фактори можуть впливати на місце, де метилові мітки прикріплені до ДНК, і, отже, гени, що блокують їх експресію.

Спочатку було великим сюрпризом, коли дізналося, що метилювання може призвести до повної диференціації особин з однаковим (ідентичним) генетичним складом. Ілюстративний приклад - бджола/матка і робочий, гени яких повністю ідентичні, але відрізняються різним метилюванням генів. Різниця в кількості метильованих генів у бджіл обумовлена ​​різним їх харчуванням. Отже, їжа є одним із зовнішніх факторів, який може спричинити метилювання ДНК і тим самим вплинути на зовнішній вигляд та «функціональну класифікацію» комах.

Змінюючи дієту, гени також можуть бути деметильовані, таким чином запускаючи активацію тимчасово дисфункціональних генів. Наприклад, регулярне вживання невеликої кількості червоного вина дозволяє, завдяки присутності ресвератролу, активувати гени, що беруть участь в антиоксидантних процесах (так званий французький парадокс).

Яка "епігенетична" роль малих некодуючих РНК?

Невеликі некодуючі РНК найчастіше перешкоджають експресії гена, замовчуючи його, повністю розщеплюючи т.зв. первинна розшифровка, т. j. мРНК, що генерується в першій фазі експресії/експресії гена, тобто. j. транскрипція. (Нагадаємо, що експресія генів складається з транскрипції та процесів трансляції/трансляції). Через виконане завдання друга фаза експресії - трансляція не може відбутися, і, таким чином, ген функціонально вибитий. В інших випадках малі РНК у поєднанні зі специфічним білком (званим Аргонавтом) безпосередньо блокують трансляцію білка, який кодує первинна транскрипт (мРНК).

Модифікації гістонів також регулюють активність генів

На додаток до метилювання ДНК та регулюючого ефекту малих РНК, які блокують функцію відповідного гена, хімічні модифікації білків гістону (епімуляції, наприклад їх метилювання, ацетилювання, фосфорилювання тощо) також мають великий вплив на активність генів . Вони вирішують, обернеться ДНК навколо гістонів вільно чи щільно, тобто. j. чи буде він доступним для процесу транскрипції гена. Якщо ген не транскрибується, це означає, що ген взагалі не "працює" в організмі, хоча він присутній. Однак спочатку дисфункціональні гени можна «оживити» за допомогою ацетилювання гістону. Коли епігенетичні мітки - ацетильні групи - приєднуються до гістонів, навколо яких ДНК щільно загортається в хромосоми (створюючи структуру, яка називається нуклеосомою), щипок звільняється і ген активується. Ситуація аналогічна освітленню приміщення. Навіть якщо в кімнаті є лампа (гени), це не означає, що в кімнаті є світло. Лампа повинна бути включена (ацетилювання гістону).

Яку роль відіграє епігенетика при раку?

Як зовнішні фактори вони впливають на експресію генів?

Генетичний та епігенетичний процеси взаємопов’язані. Навіть неспеціаліст вже не сумнівається в тому, що гени відповідають за наші риси та властивості («у нас це є в генах», «наші гени відповідають за все»), прояв яких (епігенетичне розблокування, блокування) залежить від кількох впливів та факторів (наприклад, харчування, спосіб життя, стрес тощо) навколишнє середовище. Простіше кажучи, ці фактори можуть бути спровоковані тим, що ці фактори запускають епігенетичні процеси, а отже, опосередковано/опосередковано вирішують, чи будуть активовані чи придушені окремі гени.

Вплив позитивного та негативного досвіду на експресію генів

Не тільки харчування, але навіть негативні переживання, зневага дитини, вживання наркотиків чи інші серйозні стресові ситуації дають змогу через індуковані біохімічні епігенетичні зміни сигналізувати генам, чи повинні вони проявлятися, і наскільки сильно вони повинні проявляти себе. Відповідно до нових знахідок, епігенетика базується на травматичному досвіді людини та її предків, які залишили відповідно "молекулярні шрами". мітки на ДНК майбутніх поколінь. Образно кажучи, ми несемо досвід наших предків із собою завдяки епігенетиці. Кілька наукових досліджень показали, що несприятливі умови життя та досвід залишають у людей тривалі епігенетичні сліди і навіть можуть викликати депресію через зміни метилювання ДНК та модифікації гістону. Доведено, що не тільки сама депресія, а й лікування антидепресантами пов'язані з динамічними змінами, спричиненими дією епігенетичних механізмів, особливо метилювання ДНК.

Догляд матері

Навпаки, деякі епігенетичні дослідження показали, що доброзичливе ставлення до матері з дитиною чи молоддю суттєво впливає на його епігенетичні схильності в психологічній галузі. При порівнянні мишей, яких нехтували і не нехтували матері, виявилися великі епігенетичні відмінності в психічній рівновазі, здібностях та інтелекті. Видатний фахівець у галузі епігенетики, професор Моше Шиф, експериментально довів, що материнська допомога змінює "налаштування" своїх генів у мозку мишачого потомства, що може проявлятися у зрілому віці, напр. впливаючи на рівень гормону стресу (глюкокортикоїдів) кортизолу в крові. Професор М. Шиф виявив, що підвищення рівня глюкокортикоїдних гормонів стресу в крові щенят щурів, за яким мати погано доглядала, було спричинене недостатнім метилюванням гена глюкокортикоїдних рецепторів, який контролює рівень цих гормонів стресу. в крові. Такі недоглянуті цуценята характеризуються підвищеною реакцією на стрес.

У зв’язку з метилуванням гена рецептора глюкокортикоїдів дослідники також проводили дослідження на людях. Вони виявили, що діти, матері яких страждали від різних причин під час вагітності, а також діти, які зазнали жорстокого поводження при народженні, мали значно більше метильований ген, що згодом вплинуло на їх поведінку дорослих. На додаток до посиленої реакції на стрес, посилене метилювання гена глюкокортикоїдних рецепторів також збільшує ризик ожиріння, депресії та деяких аутоімунних захворювань.

Епігенетичні процеси та речовини, що викликають звикання

Завдяки епігенетичним процесам організм може навіть виробити стійкість до наркотиків та алкоголю. Коли людина вживає алкоголь, епігенетичні процеси збільшують вироблення ферменту алкогольдегідрогенази в клітинах печінки. Чим вище споживання алкоголю, тим більше алкоголю виробляє дегідрогеназа печінки. Вірно і навпаки. Після тривалого утримання продукція алкогольдегідрогенази значно зменшується і людина «менше триває». Це пов’язано з тим, що організм уповільнив вироблення алкогольдегідрогенази, коли вона йому більше не потрібна. Той самий механізм застосовується до інших речовин, що викликають залежність, наркотиків або кофеїну.

Коли і чому однояйцеві близнюки перестають бути схожими один на одного?

На генетичне обладнання можна впливати епігенетично навіть у літньому віці. Це підтвердили епігенетичні дослідження, проведені на близнюках. У тих, хто жив разом або часто зустрічався і мав однакові звичаї та харчові та інші звички, також активувалися однакові гени, і їх молекули ДНК були майже ідентичними. Близнюки, які не проводили стільки часу разом, жили в різних місцях, не тільки були менш схожими, але й мали різні звички та особливості. У цьому винне різне метилювання їх ДНК. Варто також зазначити, що відмінності в метилюванні двійні зростають із віком.

Гени, які ми отримуємо у вінку при народженні, - не єдиний режисер нашої життєвої історії. Хоча їхній внесок у написання нашого життєвого сценарію є вирішальним, епігенетика також суттєво визначає наше подальше життя. Оскільки наш епігенетичний профіль змінюється протягом усього життя, а епігенетичні маркери, що відбивають епігенетичні процеси в нашій ДНК, можуть передаватися в четверте покоління, від нас залежить скористатися надією, яку може дати нам епігенетика, і спробувати епігенетичні процеси хоча б частково позитивно впливають. Однак нам потрібно змінити багато речей у своєму житті, включаючи наші цінності, спосіб життя, харчові звички, фізичну активність, переживання стресових ситуацій, емоцій тощо.

Автор: проф. RNDr. Єва Мядокова, доктор медичних наук для редакції Science in Reach, Відділ генетики, Факультет природничих наук, Університет Коменського в Братиславі

Фото в статті: з архіву проф. RNDr. Єва Мядокова, доктор медичних наук.