Оцінка гіпертромбічних станів у целіакії дорослих
Доктори Олано Госвайлер Кароліна *, Трукко Агірре Олена *, Габус Багнуло Рауль **, Майдана Луїс **, Зебальос Зас Ельбіо Хуан ? *.
* Клініка гастроентерології медичного факультету лікарні Клінікаса, Монтевідео, Уругвай.
** Лікарня Масіель, Монтевідео, Уругвай.
За будь-якою інформацією або передруком звертайтесь: дра. Кароліна Олано Госвайлер. Клініка гастроентерології медичного факультету лікарні Клінікаса, Монтевідео, Уругвай. Електронна пошта: [email protected]
Дата прийому вересня 2005 р. - Дата перегляду квіт. 2006 - Дата затвердження. Червень 2006
ВСТУП
Целіакія (ЦД) - це ентеропатія, яка вражає головним чином тонкий кишечник, яка виникає у генетично схильних осіб та осідає прийомом їжі, що містить глютен (білок, що міститься в пшениці, ячмені та житі) (1) Приблизна поширеність серед дорослих для області 147 на 100 000 живонароджених (екстрапольовано з даних, отриманих в Аргентині), це вважається моделлю аутоімунного захворювання, що представляє генетичну схильність, екзогенний стимулятор (глютен) та аутоантитіло (Ac tTS). (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8).
Діагноз CD базується на позитиві антигліадину (дуже чутливого, але не надто специфічного), антиендомізієвих та антитканинних трансглутаміназних антитіл у пацієнтів із характерними змінами біопсії тонкої кишки (BID). Усі ці зміни відносяться до дієти без глютену (1) (9) (10) (11) (12) (13) (14).
Внаслідок цього компрометації ентероцитів може виникнути картина порушення всмоктування вуглеводів, білків, жирів та жиророзчинних вітамінів, серед яких вміст вітаміну К може спричинити гікоагуляцію крові через відсутність карбоксилювання факторів VII, IX, X та протромбіну, що клінічно проявляється шкірними, слизовими та вісцеральними кровотечами. Однак цей дефіцит вітаміну К також бере участь через білок С. у пригніченні згортання, створюючи стани гіперкоагуляції. Виділяють первинні форми, що є результатом загально вродженої аномалії певного білка гемостатичної системи. При вторинних формах тромботичний ризик визначається основним захворюванням, таким як новоутворення, запальні захворювання кишечника, діабет, нефротичний синдром, ожиріння тощо. (п'ятнадцять)
Існують фізіологічні інгібітори коагуляції, які нейтралізують активовані фактори, що перешкоджають процесу перевищення пошкодженої ділянки, це Антитромбін I, Антитромбін II та Антитромбін III (AT III), який є найважливішим фізіологічним інгібітором, викликаючи велику увагу, оскільки люди, які роблять це не мають у нього особливої схильності до тромбозу вен. (16)
Білок С - це глікопротеїн, залежний від вітаміну К, з молекулярною масою 60 000 дальтон з помітною структурною схожістю з факторами II, VII, IX та X, який після активації розвиває свою антикоагулянтну дію шляхом часткового протеолізу кофакторів 5a та 8a, що призводить до інактивації, що потребує фосфоліпідних поверхонь (клітинних або тромбоцитарних мембран) і кофактора, який є білком S, який також залежить від вітаміну К. (17)
Метою даної роботи є визначення значень білка C, S та AT III у дорослих хворих на целіакію у пошуках тромбофільних станів.
МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ
Було проведено проспективне дослідження, в яке було включено 20 дорослих пацієнтів (віком від 14 років) з діагнозом КД, встановленим через наявність атрофії ворсинкової кишки, з хорошою клінічною еволюцією після безглютенової дієти.
Пацієнти, які перебувають на антикоагулянтній терапії будь-якого типу (гепарин, АСК та ін.), Приймають оральні контрацептиви або приймають естрогени, а також вагітні жінки, пацієнти в стані спокою або носії синхронного захворювання, що сприяє гіперкоагуляційним станам: новоутворення, запальні захворювання кишечника, діабет, ожиріння, нефротичний синдром та ін.
За допомогою протоколу вилучення даних було проаналізовано: фенотипову стать, вік, час діагностики (перша біопсія кишечника (BID)), дотримання безглютенової дієти (згідно з повідомленням пацієнта), клінічні прояви порушень згортання крові, як гіпопуляція (шкірні, слизові або вісцеральні кровотечі), а також гіперкоагуляція через поверхневий або глибокий тромбоз вен.
Визначення білка С, білка S та антитромбіну III проводили за допомогою комерційних наборів STACLOT PROTEIN C, STACLOT PROTEIN S та ANTITHROMBIN III лабораторії Boehringer Mannheim) з нормальними показниками 70-130%, 65-140% та 80-120 % відповідно шляхом екстракції 6 куб.см венозної крові в умовах, встановлених гематологією (одноразовий матеріал, навчений технік та ін.), проколюючи ліктьові складчасті вени та поміщаючи їх у пробірки з антикоагулянтом. Зразки зберігалися при правильній консервації холоду і завжди аналізувались тим самим техніком із особливою віддачею досліджуваному.
Дані були отримані з бази даних, розробленої для цієї мети в програмі EPI INFO Центру контролю захворювань (Атланта), яка також використовувалася для розрахунків. Для числових змінних середнє було використано як міру централізації, а діапазон - як міру дисперсії. Якісні змінні виражались у відсотках. Для аналізу змінних використовували тест Фішера. Значущим значенням р вважали значення, менші або рівні 0,05.
Було вивчено 20 пацієнтів, 5 чоловіків (25%) та 15 жінок (75%), віком від 15 до 51 року, із середнім значенням 24 + - 11.
У 6 пацієнтів (30%) час, що минув від встановлення діагнозу до моменту дослідження, становив рік або менше, а у 14 (70%) він був довшим за цей період.
Дев'ять пацієнтів (45%) дотримувались безглютенової дієти, на відміну від 11 (55%), хто цього не зробив. Лише у 2 пацієнтів були виявлені симптоми порушення згортання крові, у одного з портального тромбозу, діагностованого доплерівським УЗД, а у іншого - гематоми, гінгіворагія та гемороїдальна ректальна кровотеча.
Встановлено, що білок С знижений у 11 пацієнтів (55%), а нормальний або підвищений у 9 (45%). У 2 випадках значення були знайдені на нижній межі нормальності (71 та 72%). Якщо значення класифікуються нижче норми, при сильному дефіциті (
Білок S був знижений лише у одного пацієнта (5%), нормальний або підвищений у решти (95%).
Встановлено, що антитромбін III знижений у 5 пацієнтів (25%), а нормальний або підвищений у 15 з них (75%). Ні в якому разі дефіцит не був серйозним (
Білок S був визнаний нормальним або підвищеним (95%) у двох аналізованих ситуаціях, при p = 0,5500 без статистичної значущості (таблиця II).
AT III показав більшу різницю, ніж попередньо оцінені білки, хоча вона також не була достовірною (р = 0,2213) (таблиця II).
Якщо аналіз білка С та антитромбіну III проводиться у пацієнтів із діагнозом менше одного року, не спостерігається відмінностей у порівнянні знижених або нормальних значень (таблиця III).
У пацієнтів з діагнозом більше одного року білок С також не виявляв відмінностей, будучи більш помітними результатами як білка S, так і AT III, з переважно нормальними або підвищеними значеннями (таблиця III).
Тест Фішера, проведений для цих значень, не був значущим, як і спільне дослідження двох змінних, як показано в таблицях II, III, IV, V.
У CD, де можна спостерігати дефіцит вітаміну К, серинові протеази, що залежать від цього вітаміну (Prot C, Prot S та фактори II, VII, IX та X), зменшуються. Баланс між цими антагоністичними параметрами може не мати помітного клінічного вираження, однак більший ступінь участі в тому чи іншому напрямку може визначати клінічну та/або параклінічну появу кровотечі або тромбозу. (15) (16) (17)
Гемостатичні розлади були зареєстровані в КР, але їх частоту та роль складно встановити. Описано тимчасове збільшення кількості тромбоцитів, яке часто коливається, а також поодинокий випадок зниження білка С, який покращився безглютеновою дієтою або високим рівнем антикардіоліпінових антитіл у пацієнта з розширеною кардіоміопатією та венозним тромбозом глибокий. (18) (19) (20) (21) (24). В іншому звіті, де асоціація CD та тромбозу глибоких вен додається до виявлення хронічного виразкового коліту, важче встановити значення або відсутність CD в його етіології, оскільки запальні захворювання кишечника самі по собі є протромботичними. (22)
При аналізі цієї серії з 20 пацієнтів було виявлено, що білок С знижений у 11 з них, із сумісним клінічним вираженням лише у одного пацієнта, який мав портальний тромбоз без портальної гіпертензії.
Аналіз таблиць як з точки зору дотримання дієти, так і еволюції захворювання, не виявляє відмінностей у статистичній величині, що означає, що тромботичний ризик був би однаковим для тих пацієнтів, які не дотримувались дієти або мали діагноз менше одного року, з наслідком серйозного ураження кишечника, тих, у кого, безсумнівно, була частково відновлена слизова (пацієнти, які дотримувались дієти або мали еволюцію після діагностики більше року).
Важливо, однак, зазначити, що з чотирьох пацієнтів, у яких дефіцит протеїну С був класифікований як важкий, троє з них не дотримувались дієти (двоє з них із недавнім діагнозом, а третій із 6-річним захворюванням, але без дотримання лікування).
Це дослідження не можна порівняти з іншими у міжнародній бібліографії, оскільки аналогічного аналізу білків C, S та AT III титрування не було знайдено в пошуках, проведених в системах MEDLINE та LILACS за останні 30 років.
Цікавий клінічний випадок CD, який проявляється у вигляді крововиливу через варикоз стравоходу, вторинний по відношенню до каверноми вени Порта, вказує на Prot C і S в його етіології, але вони не були перевірені. (2,3)
Існує дослідження 3 клінічних випадків, коли спостерігається ураження печінкової вени та спленомегалії, а також опис випадку дитини індійської національності з тромбозом селезінкової вени та діареєю в анамнезі 7 років еволюції, в якій був поставлений діагноз CD. Автори вказують на те, що гіпертромбічність у хворих на целіакію в основному впливатиме на печінкові та брижові вени та спленопортальну вісь. Що стосується етіології, ці автори не роблять конкретних висновків, але передбачається, що це може призвести до пошкодження кишкового рівня з проходженням речовин, що стимулюють тромбічність. Іспанські автори описують випадок Будда Кіарі та ЄС, який вказує на дефіцит Prot C і S в його етіології, але, на відміну від попереднього дослідження, вони мінімізують вплив географічних факторів. (25)
Автори цієї роботи погоджуються з Marteau et al. в яких необхідні додаткові епідеміологічні дослідження, щоб краще зрозуміти зв’язок між цими двома суб’єктами та визначити, чи є він вторинним елементом порушення всмоктування, чи це асоціація з ураженнями. (19)
ВИСНОВКИ
20 дорослих хворих на целіакію було проаналізовано у пошуках тромбофільних станів на основі титрування білка С, білка S та антитромбіну III, пов’язуючи їх із дотриманням безглютенової дієти та часом діагностики. Незважаючи на те, що результати не є статистично значущими, вони викликають занепокоєння щодо майбутніх досліджень з аналізом інших параметрів, більшої кількості пацієнтів та в різні моменти еволюції.
ДЯКУЮ
Професору доктору Генрі Коену, директору професора клініки гастроентерології медичного факультету, за його неоціненну співпрацю в корекції цієї роботи.
БІБЛІОГРАФІЯ
1. Практика OMGE Guieline: Целіакія, лютий 2005 р. [Посилання]
2. Rewers M. Епідеміологія целіакії: яка поширеність, частота та прогресування целіакії? Гастроентерологія 2005 квіт. 128 (4 доповнення): 47-51. [Посилання]
3. Коллін П. Чи слід обстежувати дорослих на целіакію? Які переваги та шкода скринінгу? Гастроентерологія 2005 квіт. 128 (4 додаткові): 104-8. [Посилання]
4. Dubé C, Rostom A, Richmond S, Cranney A, Saloojee N, Garritty Ch, Sampson M, Zhang L, Yazdi F, Mamaladze V, Pan I, MacNeil J, Mack D, Patel D, Moher D. целіакія серед західноєвропейських популяцій із середнім ризиком та групами ризику: систематичний огляд. Гастроентерологія 2005 квіт. 128 (4 доповнення): 57-67. [Посилання]
5. Гомес Ж.К., Сельваджо Ж., Віола М., Пісарро Б., ла Мотта Г., де Барріо С., Кастелетто Р., Ечеверія Р., Сугай Е., Васкес Ч., Мауріно Е., Бай Ж.К. Поширеність целіакії в Аргентині: обстеження дорослого населення в районі Ла-Плата. Am J Gastroenterol 2001Sep; 96 (9): 2700-4. [Посилання]
6. Catassi C, Ratsch IM, Fabiabi E, Rossini M, Bordicchia F, Candela F, Coppa GV, Giorgi PL. Целіакія у 2000 році: дослідження айсберга. Lancet 1994; 343: 200-3. [Посилання]
7. Patel D, Kalkat P, Baisch D, Zipser R. Целіакія у літніх людей. Геронтологія 2005; 51 (3): 213-4. [Посилання]
8. Кагнофф М. Огляд та патогенез целіакії. Гастроентерологія 2005 квіт. 128 (4 додаткові): 10-8. [Посилання]
9. Фергюсон А, Арранц Е, О'Махоні С. Клінічний та патологічний спектр целіакії - активний, мовчазний, прихований, потенційний. Gut 1993; 34: 150-1. [Посилання]
10. Sategna-Guidetti C, Grosso S. Зміна структури у целіакії дорослих: 24-річне опитування. Європейський журнал гастроентерології та гепатології, 1994; 6: 15-19. [Посилання]
11. Зелений П. Багато обличчя целіакії: Клінічна картина целіакії у дорослого населення. Гастроентерологія 2005 квіт. 128 (4 доповнення): 74-78. [Посилання]
12. Марш М.Н. Клініко-патологічний спектр целіакії. Gut 1993Dec; 34 (12): 1740. [Посилання]
13. Ростом A, Dubé C, Cranney A, Saloojee N, Sy R, Garritty Ch, Sampson M, Zhang L, Yazdi F, Mamaldze V, Pan I, MacNeil J, Mack D, Patel D, Moher D. Точність діагнозу серологічного тесту на целіакію: систематичний огляд. Гастроентерологія 2005 квіт. 128 (4 додаткові): 38-46. [Посилання]
14. Хілл I. Яка чутливість та специфічність серологічних тестів на целіакію? Чи змінюються чутливість та специфічність у різних популяціях? Гастроентерологія 2005 квіт. 128 (4Suppl): 2532. [Посилання]
15. Castillo R, Ordinas A. Тромбоз і гіперкоагуляція. Антитромботична терапія. У Castillo R, Ordinas A. Клінічна гематологія. Ediciones Doyma 1991. [Посилання]
16. Ебі Ч. Огляд стану, що перетворюється на кипергоагуляцію. Клініки гематології/онкології Північної Америки, 1993; 7 (6): 1121-37. [Посилання]
17. Мартінес Бротонс Ф. Дотромботичні стани. Медицина 1988; 5 (17): 779-787. [Посилання]
18. Graham DR, Bellingham AJ, Alsted E, Krasner N, Martindale J. Целіакія, що проявляється як гострі порушення кровотечі. Postgrad-Med-J 1982; 58 (677): 178-9. [Посилання]
19. Marteau P, Cadranel JF, Messing B, Gargot D, Valla D, Rambaud JC. Асоціація обструкції вен селезінки та целіакії у суб’єктів Північної Африки. J Hepatol 1994; 20: 650-3. [Посилання]
20. Нельсон Е.В., Ертан А., Брукс Ф.П., Черда Дж. Томбоцитоз у пацієнтів з целіакією. Гастроентерологія 1976; 70 (6): 1042-4. [Посилання]
21. Makhdoom Z, Randall N. Розширена кардіоміопатія через синдром Антикадіоліпіну у поєднанні з целіакією Спру. J Clin Gastreonterol 2000; 31 (1): 91-92. [Посилання]
22. Casella G, Perego D, Baldini V, Monti C, Crippa S, Buda CA. Рідкісний зв'язок між виразковим колітом (UC), целіакією (CD), мембранним гломерулонефритом, венозним тромбозом ніг та гетерозиготністю фактора V Leiden. J Гастроентерол. 2002; 37 (9): 761-2. [Посилання]
23. Thorburn D, Stanley AJ, Foulis A, Campbell Tait R. Хвороба целіакія, що представляється як кровотеча з варикозу. Gut 2003; 52: 758. [Посилання]
24. Lee E, Pulido J. Неішемічна оклюзія центральної вени сітківки, пов’язана з целіакією. Mayo Clin Proc. 2005 лютого; 80 (2): 157. [Посилання]
25. Манцано М.Л. та ін. Целіакія та синдром Бадді Кіарі: Незвичайна асоціація. Gastroenterol and Hepatol 2002; 25 (3): 159-61. [Посилання]
26. Марш М.Н. Скринінг на приховану чутливість до глютену: багато питань, але мало відповідей. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8 (1): 3-6. [Посилання]