Вступ
Описано компоненти нової парадигми досліджень, пов’язаних із ожирінням, та втручань у галузі охорони здоров’я, спрямованих на формування гіпотез, що виникають в результаті міждисциплінарної роботи, яка враховує різні причини, від молекулярних до соціальних. Метою цього підходу є розуміння причинно-наслідкових шляхів, що ведуть до моделей ожиріння серед населення, та визначення того, де можуть бути застосовані втручання, які загалом впливають на населення. Автори зосереджуються на механізмах, які можуть бути корисними для розуміння того, як соціально-екологічні фактори взаємодіють з біологічними процесами, що впливають на енергетичний баланс. Розглядаються нейрогормональні засоби контролю, епігенетика та мікробіологічні механізми кишкової флори, які можуть впливати на ризик ожиріння.
Нейрогормональний контроль
Гомеостатичний контроль
Складні нейрогормональні системи, що контролюють вагу та ожиріння, можна класифікувати як гомеостатичні та негомеостатичні. Погані гомеостатичні механізми забезпечують перевагу виживання людей проти періодичного голодування. Організми, які можуть ефективно споживати, зберігати та зберігати енергію, можуть виживати та розмножуватися. Хоча еволюція, можливо, зробила вибір проти екстремального ожиріння, сигнали негативного зворотного зв'язку щодо надмірного споживання недостатні для підтримки маси тіла у більшості людей, які мають легкий доступ до прийнятних, калорійних продуктів.
Забезпечення висококалорійної дієти призводить до ожиріння у схильних тварин, які швидко збільшують запаси жиру. З іншого боку, коли ожирілі щури втрачають вагу або обмежується споживання калорій, вони посилюють нейрогормональний потяг так само, як це роблять худі щури, щоб збільшити споживання, зменшуючи витрати енергії на захист ожиріння. Після втрати ваги середні витрати енергії у спокої у повних людей помітно і постійно низькі. Ці фактори пояснюються відновленням ваги, яке відбувається приблизно у 80% - 90% людей з ожирінням, які схудли.
Складна взаємодія нейромедіаторів, гормонів та метаболітів регулює надходження їжі в мозок. Нейрони, що сприймають метаболізм, в гіпоталамусі та інших областях мозку реагують на сигнали споживання енергії, потреби або накопичення, включаючи циркулюючу глюкозу, лептин з адипоцитів, інсулін, грелін у шлунку, стероїди надниркових залоз, поліпептид YY кишечника, жирні кислоти, кетони, лактат, аферентні волокна блукаючого нерва та внутрішні нейромедіатори. Нейрони гіпоталамуса вивільняють нейромедіатори, що активують катаболічні процеси, такі як меланоцитостимулюючий гормон-a [a-MSH], кокаїн та регульована амфетаміном транскрипція [CART], кортикотропін-рилізинг-гормон [00CRH]) або анаболічні процеси (наприклад, нейропептид Y [ NPY], білок Агуті [AGRP], орексини). Нейрони в гіпоталамусі надсилають багато сигналів до гіпофіза, стовбура мозку, середнього та переднього мозку. Ці шляхи регулювання споживання та витрати енергії були продемонстровані експериментально на моделях тварин та за допомогою функціональних методів нейровізуалізації у людей.
Взаємодія між симпатичною нервовою системою та сигналом лептину є прикладом нейрогормонального захисту від ожиріння. При обмеженні калорій, симпатична активація вивільняє глюкозу із запасів глікогену та жирних кислот у жировій тканині. Жирова тканина реагує на симпатичну активність помітним зменшенням вироблення лептину, що зменшує витрати енергії в стані спокою та підвищує апетит, щоб поповнити запаси жиру. При деяких рідкісних синдромах ожиріння людини асоціюється з дефектами одного гена в межах гомеостатичних шляхів, включаючи дефіцит лептину, дефект рецептора лептину, дефіцит проопіомеланокортину (POMC), що призводить до порушення продукції МСГ та дефектів рецепторів МСГ.
Негомеостатичний контроль
Негомеостатичні системи сприяють збільшенню ваги шляхом реагування на корисні властивості їжі та психосоціальні фактори, пов’язані з прийомом їжі. Коли пропонується смачна і калорійна щільна дієта, щури їдять далеко за межі гомеостазу і розвивають надзвичайне ожиріння, навіть щури, схильні до худорби. Чим смачніша дієта і чим довше вона дотримується, тим вищий ступінь ожиріння.
Організація та функціонування мозку людини є відображенням того факту, що в усі часи еволюції, але особливо в останні, отримання їжі є складним завданням. Корисні властивості їжі (подразники, що збільшують потяг до її отримання) беруть участь у "симпатії" до дії опіоїдних рецепторів і "бажанні" дії дофамінових рецепторів. Обидва рецептори також опосередковують залежність. Метаболічні сигнали змінюють поріг виявлення харчових подразників, поведінки, яка шукає їжу, та сигналів винагороди. Хронічний стрес збільшує нагородну цінність їжі. Хоча підкіркові ділянки стимулюють потяг до їжі, кортикальні ділянки інтегрують ці сигнали з засвоєними емоційними сигналами. Ці сигнали можуть призвести до поглинання, яке перевищує підкіркові потреби енергії. Загалом бажання їсти є результатом надлишкових і складних систем, що захищають від голоду, але ці системи зовсім не збігаються з продуктами харчування та навколишнім середовищем, що панують у розвинених країнах світу.
Вплив нейрогормональних механізмів на ожиріння та здоров'я населення
Аналіз Національного бюро економічних досліджень підрахував, що усунення реклами ресторанів швидкого харчування для дітей зменшить поширеність ожиріння на 18%. Деякі уряди обмежили телевізійну рекламу продуктів дитячого харчування, а деякі рекламодавці добровільно обмежили рекламу. Однак недавнє поширення інших джерел цифрових медіа, зокрема мобільних телефонів, мобільних музичних пристроїв, широкосмугового відео, обміну миттєвими повідомленнями, відеоігор, віртуальних світів, створило "маркетингову екосистему" для реклами продуктів харчування, і її вплив на споживання може посилитися широко поширена в майбутньому.
Епігенетика
Тваринні моделі епігенетики, пов’язаної з ожирінням
Експериментальні дослідження піддавали тварин дієтичним, хімічним та стресовим стимулам під час вагітності або перших років життя, що призводить до епігенетичних змін у експресії генів у зрілому віці. Епігенетичні зміни, спричинені деяким опроміненням, запобігають інші агенти. Деякі зміни в експресії генів зберігаються протягом поколінь, коли епігенетичні мітки не повністю стираються під час утворення сперми та яйцеклітин. Кілька досліджень на тваринах показують епігенетичний вплив на ожиріння.
Миша Агуті (Avy/a) - це добре описана модель епігенетично контрольованого ожиріння. Серед мишей, які несли ожирілий алель 1 (AVY), та мишей з не ожиреним алелем 1 (a), у тих, хто не мав достатнього метилювання алелю Avy, спостерігалося ожиріння та жовтіння шкіри. Білки Avy блокують сигнали ситості інсуліну та лептину в гіпоталамусі. Ожиріння зростає через кілька поколінь мишей Avy/a, але доповнення раціону донорами метилу запобігає цьому посиленню. Вживання матір’ю бісфенолу А (BPA), хімічної речовини, що використовується в полікарбонатних пластиках та епоксидних смолах, зменшує метилювання алелю Аві у нащадків. Це зниження метилювання не відбулося, коли до вмісту BPA-дієти додали соєвий ізофлавон-геністеїн або донор метилу, такий як фолієва кислота або вітамін B12.
Щури, матері яких не вживали достатню кількість білка під час вагітності, знижували метилювання і мали вищу експресію глюкокортикоїдних і активованих рецепторів, ніж проліферативні пероксисом-а-рецептори в печінці. Ці зміни пов'язані з такими компонентами метаболічного синдрому, як гіпертонія, дисліпідемія та резистентність до інсуліну. Матері, які отримують добавки з фолієвою кислотою, гіпометилюються і нормалізують експресію генів у нащадків.
У людей висока реактивність на психологічний стрес пов’язана з ожирінням. У моделі стресу в грудному віці щури, яких погано годують матері, розвивають перебільшену реакцію на стрес і погано годують власних дітей; візерунок повторюється через кілька поколінь. Погане виховання збільшує стрес через реакційну здатність метилювання та ацетилювання гена глюкокортикоїдних рецепторів у мозку, зменшуючи продукцію рецепторів. Інфузія інгібіторів гістону деацетилази або "усиновлення" дітей добре харчуються матерями запобігає цим змінам. У цій моделі епігенетичний запис ранніх материнських взаємодій впливає на фенотип протягом усього життя.
Докази у людей підтримують епігенетичні механізми ожиріння
Певні гени можуть бути особливо вразливими до епігенетичних змін. Метастабільні епілели, такі як алель Avy, у мишей зазнають дуже важливих міжіндивідуальних відмінностей у метилюванні. Праймування генів, для якого алель батьківського 1, як правило, замовчується за допомогою метилювання, ризикує спричинити функціональні проблеми, якщо решту копії замовчують неналежним чином. Два рідкісні синдроми ожиріння у людини, Прадер-Віллі та Беквіт-Відеманн, можуть бути наслідком невідповідного метилювання імпринтних генів. В даний час існує великий інтерес до пошуку метастабільних епілел та відбитків генів, які впливають на ожиріння у людей.
У кількох дослідженнях вивчався вплив специфічного впливу на плоди людини або дітей. Проспективне подальше дослідження 1100 пар матері та дитини з пренатального періоду вивчало вплив різних перинатальних впливів ожиріння у віці 3 років: куріння перед пологами, надмірне збільшення ваги під час вагітності, годування груддю менше 12 місяців та короткий час -термінний сон у дитини. Це дослідження виявило поступове збільшення ризику ожиріння з додаванням кожного фактора ризику. Мета-аналіз досліджень грудного вигодовування виявив ефект реакції дози між тривалістю грудного вигодовування та зменшенням поширеності ожиріння. Кожен місяць годування груддю до 9 місяців знижував ризик ожиріння на 3 роки у 4% дітей: у дітей, які годували грудьми більше 9 місяців, порівняно з немовлятами, які годувались виключно штучним вигодовуванням, відносний ризик зайвої ваги становив 0,68 . Ці дослідження на людях не включали аналіз специфічних епігенетичних маркерів для експресії генів, але припускають, що рання експозиція може мати тривалий вплив на фенотип.
Вплив епігенетичних механізмів на ожиріння та охорону здоров'я
Проспективні дослідження збору біологічних зразків у ранньому віці, такі як Національне дослідження дітей, можуть дати уявлення про епігенетичні механізми ожиріння при хронічних захворюваннях.
Кишкова мікрофлора
Різниця у флорі кишечника може пояснити деякі ризики ожиріння. Однак, що стосується епігенетичних механізмів, доказів у людей небагато. Кишкова флора складається з мікроорганізмів, переважно бактерій, що населяють шлунково-кишковий тракт. Ці мікроби метаболізують інші неперетравлювані компоненти раціону. Продукти мікробного обміну впливають на кількість поглиненої енергії. Комбінований набір генів кишкових мікроорганізмів дозволяє поглинати прості цукри зі складних полісахаридів і може впливати на накопичення жиру, змінюючи активність ліпопротеїнової ліпази. Для вивчення видів бактерій використовували послідовність РНК у зразках стільця. Розподіл видів у кишковій флорі залежить від людини, але більшість аналізів ожиріння фокусуються на частці 2 основних класів бактерій, Bacteroidetes та Firmicutes, які відрізняються між людьми. Ожиріння та худорлявість.
Дослідження мікрофлори та ожиріння на тваринах
Вплив мікрофлори на поглинання енергії та ожиріння було продемонстровано на мишах. Без мікробів миші мають значно менше жиру в організмі, ніж миші з нормальною мікрофлорою, а також швидкий набір ваги після щеплення. На відміну від братів і сестер, що не страждають ожирінням, миші, схильні до ожиріння, мають більшу частку генів у своїй мікрофлорі, призначених для розщеплення полісахаридів, тоді як їх кал демонструє більшу кількість продуктів бродіння та зменшення залишкових калорій. Коли флору кишечника ожирілих та худорлявих мишей пересадили безмікробним мишам, які отримували високий вміст жиру та цукру, миші, які отримували мікрофлору ожирених мишей, набирали значно більше жиру, ніж миші, які отримували флору тонких мишей.
Дослідження мікрофлори та ожиріння у людей
До цього часу дослідження людини щодо впливу кишкової флори проводились за спостереженнями та з невеликими зразками. Нещодавнє дослідження «випадок-контроль» показало, що кишкова флора в дитячому віці передбачала подальшу вагу. Порівнювали різні фактори між 25 дітьми, які були зараховані до новонароджених та мали надмірну вагу у віці 7 років, та дітьми, які контролювали нормальну вагу, включаючи пребіотичну добавку, застосування антибіотиків та тривалість грудного вигодовування. У середньому у дітей із надмірною вагою рівень дифіруту Bifidobacterium spp та більший вміст золотистого стафілокока у випорожненнях у дитинстві. Біфідобактерії є домінуючою флорою у немовлят на грудному вигодовуванні, і передбачається, що вони впливають на збільшення ваги через порушення переносу мікробів у слизову оболонку господаря, імунну регуляцію та запалення.
Інші дослідження досліджували флору дорослих з ожирінням. Дослідження худих і ожирілих близнюків виявили велику мінливість бактерій, але група функціональних генів завжди була присутня у всіх учасників, незалежно від виду виду. На додаток до цього "основного" мікробіому, мікробіом ожиріних близнюків містив більше генів, пов'язаних з метаболізмом ліпідів та амінокислот. Невелике дослідження зразків стільця спостерігало за мікрофлорою 12 людей із ожирінням, випадково розподілених на дієти з низьким вмістом вуглеводів або з низьким вмістом жиру протягом 1 року. На початковому рівні серед учасників ожиріння була нижча частка бактеріоїдетів та більша частка фірмікутетів. Під час дослідження частка Бактероїдетів постійно зростала зі зменшенням ваги на обох дієтах, особливо на низьковуглеводній дієті.
Можливі наслідки мікрофлори кишечника для ожиріння та здоров'я населення
Інші рецензенти припускають, що з точки зору охорони здоров'я було б доцільним не залишати втручання з метою зміни ожиріння для втручань на кишкову флору. З цим розумним попередженням невелике постійне джерело підвищеного поглинання енергії може суттєво вплинути на ожиріння серед населення.
Протягом історії багато культур використовували корисні мікроорганізми для створення ферментованих продуктів, що містять живі мікроорганізми, здатні змінювати склад кишкової флори, такі як йогурт, сир та кефір. На ринку існує широкий спектр оздоровчих властивостей пробіотиків (непатогенних живих організмів) та пребіотиків (потенційно корисних ферментованих субстратів, які збагачують кишечник організмів). Потрібні додаткові перспективні дослідження для підтвердження цих тверджень щодо здоров’я та оцінки експериментальних змін у флорі кишечника, які можуть вплинути на ожиріння. Методи генетичного секвенування, необхідні для проведення цього типу досліджень, швидко розвиваються. Національний інститут охорони здоров’я виділив значні ресурси для проекту “Мікробіом людини” з метою вивчення зв’язку мікрофлори кишечника та інших ділянок організму із процесом захворювання.
Завершення
Необхідно дослідити проблему ожиріння з точки зору зв'язку між соціально-екологічними факторами та біологічними процесами, пов'язаними з енергетичним обміном. Якщо ми розуміємо, як ожиріння виникає внаслідок взаємодії між клітинними факторами та соціальними факторами, ми можемо розробити заходи, що включають молекулярну медицину та соціальну політику. Контролери біологічного потенціалу ожиріння еволюційно зберігаються за допомогою нейробіологічних, епігенетичних, екологічних та кишкових мікрофлорних механізмів. Ці приклади показують необхідність співпраці між дослідниками з усього спектру науки. Цілі. Результати досліджень та гіпотези, що виникають внаслідок міждисциплінарної роботи, можуть допомогти розробити заходи для запобігання або контролю ожиріння на різних рівнях.
♦ Переклад та короткий зміст: Доктор Марта Паппонетті. Фахівець з внутрішніх хвороб
→ Посилання в PDF Натисніть тут