Цей повний текст - відредагована та переглянута транскрипція лекції, прочитаної на IV дворічному міжнародному курсі наук з гастроентерології "Стеатогепатит", що відбувся 8 вересня 2001 р.
Організатори: Чилійське товариство гастроентерологів, Чилійська асоціація гепатологів та Латиноамериканська асоціація з вивчення печінки (ALEH).
Науковий редактор: д-р Хуан Карлос Гласінович.

medwave

Коли в 1983 році ми почали вивчати харчовий статус алкоголіків, ми думали, що виявимо більше пошкодження печінки у недоїдаючих, але все було навпаки: пацієнти з гепатитом або цирозом під час біопсії мали вищу вагу/зріст показник, ніж у тих, хто має нормальну печінку, і плечовий жир також був набагато вищим у осіб з пошкодженнями, ніж у тих, хто не має його. Усі пацієнти були абсолютно безсимптомними алкоголіками, з точки зору печінки. Аналізуючи відсоток пацієнтів з важким ураженням печінки, відповідно до індексу ваги/зросту, ми спостерігали, що 45% людей, індекс ваги/зросту яких перевищував 120%, мали алкогольний гепатит або цироз у процесі біопсії.

На основі цих висновків ми припустили, що ці два патогенні фактори: ожиріння та алкоголізм потенціювали шкоду, і в наступні роки ми намагалися з'ясувати, що спільного у алкоголіків та людей із ожирінням, що може пояснити це посилення.

Перше, що виникло, це те, що резистентність до інсуліну та посилений ліполіз можуть бути пов’язані. Для підтвердження цього у алкоголіків вимірювали толерантність до внутрішньовенного введення глюкози, щоб уникнути проблеми затримки спорожнення шлунка, яку мали ці пацієнти. Порівнюючи швидкість зникнення глюкози у контрольних груп та у алкоголіків, було виявлено, що останні не переносили вуглеводів, тому вважалося, що вони стійкі до інсуліну.

Однак при вимірюванні інсуліну було встановлено, що проблема полягає не в стійкості до нього; Аналіз кривих інсулінемії показав, що алкоголіки виробляють менше інсуліну у відповідь на навантаження глюкозою. Цікаво, що при порівнянні суб’єктів без безсимптомного ураження печінки та суб’єктів з безсимптомним ураженням печінки було помічено, що останні поводились як стійкі; З іншого боку, група, на яку пошкодження печінки не впливала, що було найцікавіше, характеризувалася меншою секрецією інсуліну, а не стійкістю.

Завдяки цим висновкам ще один експеримент, відомий як затискач глюкози, яка до сьогодні є класичною методикою вимірювання резистентності до інсуліну. Він полягає у введенні інсулінового навантаження за наявності глюкозного навантаження, достатнього для утримання суб’єкта евглікемічним протягом 2 годин. Порівнюючи нормальних та алкоголіків, знову було помічено, що вони не поводяться як резистентні до інсуліну: у них непереносимість вуглеводів, але, безумовно, за іншим механізмом.

Отже, було припущено, що резистентність до інсуліну та зв’язок із пошкодженням печінки можна пояснити більшою периферичною мобілізацією жирних кислот. Для демонстрації цього був розроблений експеримент для вимірювання оборот ліпідів із використанням помітного пальмітату, який показав, що алкоголь робив прямо навпаки: він сильно блокував вироблення або периферичну мобілізацію жирних кислот як у алкоголіків, так і у нормальних суб'єктів, так що абсолютно нічого не можна було з'ясувати.

Друга гіпотеза, з якою працювали, полягала в тому, що ці пацієнти могли мати підвищену кишкову проникність і більшу популяцію бактерій, а отже, і збільшення продукції лімфокінів. Знову ж таки, експерименти, які проводили, щоб це продемонструвати, також не дали чітких результатів. Кишкову проникність вимірювали, використовуючи співвідношення лактулоза/маніт, і, порівнюючи алкоголіків із нормальними суб’єктами, різниці в проникності кишечника не виявлено.

Дослідження з ендотоксинами та антитілами проти антитоксину також не увінчалися успіхом, хоча дозволили зробити висновки; але, вимірюючи вироблення лімфокіну периферичними моноцитами, було помічено, що існує прямий зв’язок між IL-1 та оцінка пошкодження та позитивна кореляція між периферичною продукцією ІЛ-1 та кількістю жиру в організмі, зокрема жиру в животі. Отже, не тільки альфа-фактор ФНО грає роль, але II-1, ймовірно, також відіграє роль.

Інше вже згадане дослідження, яке було призначене для визначення складу жирних кислот у біопсіях печінки, показало, що накопичення певних жирних кислот у печінці може відігравати патогенну роль у пошкодженні печінки і що основними ефектами алкоголю є пригнічення дельта-6-десатурази та збільшення продукування дельта-9 десатурази, ймовірно, внаслідок явища мікросомальної індукції. Для цього порівнювали співвідношення 18/0 та 18/1, а для вимірювання дії дельта 6 порівнювали 20/3 та 20/4. Співвідношення 18/1 було вищим у постраждалих, ніж у неушкоджених, імовірно, це відображало жирнокислотний склад печінки та мікросомальну індукцію, яку сприяє алкоголь. Цікаво, що було помічено, що у постраждалих випробовуваних співвідношення було менше 20/4, ніж 20/2; пояснення полягає в тому, що це був би кращий субстрат для перекисного окислення.

Нарешті, з точки зору мікросомальної індукції, яка була найбільш цікавою для нас аспектом, було невтішно знайти щурів, які не експресують цитохром P450 2, але все ще мають пошкодження печінки.

Вимірюючи площу під кривою хлорзоксазону, який є клінічним маркером, що дозволяє візуалізувати мікросомальну індукцію та дію цитохрому P450 2E, можна було порівняти контролі з алкоголіками із ожирінням, алкоголіками, що не страждають ожирінням, та безалкогольним ожирінням, і було помічено, що всі вони поводились однаково і мали більший метаболізм хлорзоксазону по відношенню до нормальних людей, тобто всі вони поводились як мікросомальні індуктори.

Співвідношення між 6-гідроксихлорзоксазоном та хлорзоксазоном, що є кращим та набагато простішим маркером індукції, оскільки за 2 години відбирають лише одну пробу, продемонструвало абсолютно те саме явище: співвідношення суб'єктів контролю, які не страждають ожирінням, було менше, ніж у всіх інших випробовувані: алкоголік із ожирінням, безалкогольний ожиріння та знежирений алкоголік; всі вони поводились як єдина група, яка перебувала під індукцією. Іншими словами, тут, мабуть, існує явище мікросомальної індукції.

Інші експерименти показують, що індукцію мікросом можна частково пояснити індукцією утворення кетонового тіла. Якщо алкоголю вводять алкоголік або контрольній особі, може бути стимульоване вироблення бета-гідроксибутирату, і відомо, що він може індукувати мікросомальну систему.