Патофізіологія харчування Проф. Д-р Джула Сабо, завідувач кафедри, професор

нервову систему

Фізіологія харчування N. vagusfferens Поживні речовини напруги 2

Периферійні регулятори харчування I. Гормони з жирової тканини 1. Лептин (leptos lean) Він має як периферичну, так і центральну нервову систему. Кількість лептину, що циркулює, пропорційна кількості жиру Периферійний ефект: ангіогенез, регуляція імунної функції (тимопоез, стимуляція цитокінами Th 1) Вплив центральної нервової системи: проходження лептину через гематоенцефалічний бар’єр та до рецептора гіпоталаму-лептину (OB-Rb) N ARC, PVN та VMN насіння зменшують споживання їжі та виділення енергії (анорексичний ефект) посилює активність POMC/CART POMC вивільнення α-msh: α-msh пригнічує споживання їжі; енерговиділення КАРТИНА затримує споживання їжі; виділення енергії 3

Пригнічує активність орексигенних NPY/AgRPнейронів. Якщо рівень лептину низький, підвищується голод, збільшується споживання їжі, а метаболізм знижується. Рівень лептину низький: голодна втрата ваги та нервова анорексія, кишкова непрохідність, дефіцит циркулюючого лептину та гіперфагія, запалення, температура. ожиріння рецепторів лептину та/або порушення передачі сигналу (резистентність) Порушення транспорту лептину через гематоенцефалічний бар’єр Ген лептину є економним геном: він зберігає енергію в періоди потреби 4

2. Адипонектин регулює енергетичний гомеостаз Підвищує чутливість до інсуліну Зменшує експресію TNF-α-залежних молекул адгезії Рівні адипонектину зростають із зменшенням ваги та зменшуються при ожирінні 3. Рівень резистину Рівень резистину зменшується із зменшенням ваги; підвищує резистентність до інсуліну при ожирінні та сприяє розвитку цукрового діабету 5

II. Гормони підшлункової залози 1. Інсулін, як і лептин, є довгостроковим регулятором енергії домогосподарства. Рецептор інсуліну в n ARC пригнічує експресію NPY/AgRP і таким чином надає свій анорексичний ефект (зменшує споживання їжі та масу тіла). Концентрація інсуліну в плазмі залежить від периферичної чутливості до інсуліну. Чутливість до інсуліну залежить від запасів жиру та розподілу жиру. Зниження чутливості до інсуліну пов’язане з розвитком ожиріння та цукрового діабету 6

2. Поліпептид підшлункової залози (pp) Продукує: підшлункову залозу, товсту кишку та пряму кишку Периферичний PP потрапляє в центральну нервову систему через навколошлуночкові органи; Зв’язування з рецепторами Y 4 зменшує гіпоталамусовий NPY, експресія орексину зменшує споживання їжі, а маса тіла ПП, що вводиться в центральну нервову систему, має протилежний ефект (механізм.) 3. Амілін Зменшує споживання їжі, спорожнення шлунка в ЦНС через 7

N. vagusfferens Напруга Поживні речовини Сигнал ожиріння Кількість циркулюючого гормону пропорційна кількості жиру 8

III. Шлунково-кишкові гормони 1. Грелін На додаток до центральної нервової системи, він виробляється в проксимальній частині ШКТ (шлунок, дванадцятипала кишка, клубова кишка, кишка і товста кишка) Підвищує рівень гормону росту, АКТГ та пролактину Єдиний циркулюючий орексигенний гормон. Підвищує апетит (стимулює передачу сигналів у NPY та AgRPнейронах) Підвищує рівень ендоканабіноїдів гіпоталамусу. Рівень греліну у плазмі крові показує добові зміни; постпрандіальне зниження рівня греліну При анорексії грелін у плазмі нормалізується при ожирінні. У пацієнтів із ожирінням грелін у плазмі зменшується, але збільшується після індукованої дієтою втрати ваги 9

Сніданок Обід Вечеря Плазмовий рівень греліну (пг/мл) Нормальна вага Ожиріння Адаптивна реакція для запобігання переїдання (крім: синдрому Предера-Віллі або більш чутливого до греліну Час 10

2. Холецистокінін (CCK): сигнал ситості А виробляється в дванадцятипалій кишці і перешкоджає надходженню їжі в організмі. через вагусні рецептори CCK щури, що нокаутують, страждають ожирінням 3. Пептид YY 3-36 (PYY 3-36) NPY, гомологічний на обох кінцях Tyr PYY 3-36, зустрічається в дистальній частині ШКТ: клубової кишки, товстої кишки та прямої кишки (продукується L-клітини) Периферичний ефект: зменшує спорожнення шлунка, секрецію підшлункової залози та шлункового соку; посилює поглинання рідини та електролітів в клубовій кишці; зменшує споживання їжі та масу тіла Циркулюючий PYY a n. Пов’язка ARC та блукаючого стовбура мозку (рецептор Y 2) впливає на споживання їжі Інгібує NPY/AgRP та стимулює клітини POMC/CART 11

Продукти гормону попереднього проглюкагону 4. Оксинтомодулін, що виробляється L-клітинами кишечника, зменшує споживання їжі. Він також має ефект на центральну нервову систему. 5. Гукагоноподібний пептид-1 (GLP-1), що виробляється L-клітинами кишечника, але також зустрічається в підшлунковій залозі і регулятор гомеостазу енергії стовбура мозку GLP-1 інгібує споживання їжі та збільшення ваги Ефект інкретину: посилює інсулін та зменшує вміст глюкагону 12

Харчування Порожнина рота GHS-R ASIC 3 OB-Rb Грелін Напруга Лептин Шлунок CCK 1 -R CCK Дванадцятипала кишка 5-HT 3 -R Глюкоза Y 2 -R 5-HT Жировий білок PYY 3-36 Ileum Jejunum GLP1-R GLP-1 Колон Пряма кишка ASIC 3-кислотно-чутливий іонний канал 3 Вагусний аферентний експресійний рецептор

Префронтальна кора Жирова тканина Шлунково-кишковий тракт Vagusfferens Мозковий стовбур LHA бічний гіпталамус VMN n. ventromedialis DMN n. dorsomedialis ПДВ n. paraventricularis ARC n. arcuatus 14

Регулювання харчування центральної нервової системи I. Гіпоталамічні регулятори харчування Nucleusarcuatus (nARC) 1. Нейропептид Y системи Orexigen (NPY) У n ARC NPY збільшується з використанням готіподібного пептиду (AgRP) при найвищих рівнях орексигену: лептин, інсулін і PYY 3-36 зменшують експресію NPY та AgRPco на 95% NPY-впливів на рецептори Y 1 та Y 5 15

2. Анорексигенна система Меланокортинова система POMC та її продукти (α-msh, ACTH та ін.) Експресія гіпоталамічної POMC визначається поживним статусом: рівні POMC знижуються під час голодування; лептиновий PYY 3-36 стимулює експресію POMC/CART Меланокортиновий рецептор у PVN [MC-3R та 4R] Ендогенний антагоніст рецептора меланокортину: AgRP 16

Система меланокортину: Агутіподібний пептид є антагоністом рецептора МС-4 Поглинання енергії Знижується споживання енергії Nucleusarcuatus POMC Кокаїн та ампетамін регульована транскрипція Nucleus arcuatus NPY Агутіподібний пептид Жирова тканина Зберігання енергії зменшується 17

Транскрипт, регульований кокаїном та ампетаміном (візок) Пептидний нейромедіатор у n ARC, який інгібує споживання їжі Рівні зростають при введенні амфетаміну або кокаїну, можливо, це може пояснити пригнічуючий апетит ефект двох агентів як медіатора сигналу про насичення лептином. Рівень КАРТ знижується під час позбавлення їжі, але периферичне введення лептину збільшується 18

II. Інші функції, пов’язані з гіпоталамусом PVN Інтеграція та передача сигналу NPY/AgRPмеланокортину в інші ділянки мозку Ендокринна система: CRH, TRH, OXT, AVP Стимуляція серотонінових рецепторів ліпосакція DMN Виявлено багато терміналів NPY та α-msh від narc Ураження: гіперфагія VM містить глюкозу, гістамін, DA, 5-HT та ГАМК чутливі нейрони Поразка: гіперфагія та ожиріння 19

Бічний гіпоталамус Містить орексигенні нейропептиди: Концентруючий меланін гормон Орексин-А (гіпокретин) менш ефективний, ніж раніше, але впливає на сон.

Когнітивні процеси План дій Процес засвоєння їжі Сліди пам’яті: нагородження, покарання Префронтальна кора Рухова реакція Регулювання пов’язаних з харчуванням Складних фізіологічних процесів Жирова тканина Шлунково-кишковий тракт Шлунково-кишковий тракт Vagus affrens

III. Взаємозв'язок між харчуванням та системою посилення винагороди мозку Опіоїди Місцеве введення опіоїдів збільшує споживання їжі (сахароза та жир) Антагоніст опіоїдів зменшує ендоканабіноїди Ендоканнабіноїди в орексигенних ліпідах PVN спричиняє та зменшує чутливість до інсуліну Антагоніст рецептора CB 1 (римонабант) має протилежний ефект Антагоніст опіоїдів також зменшує ефект 23

Регулювання харчування стовбуром мозку (короткочасне регулювання) GLP-1 є регулятором енергії стовбура мозку. Адміністрація стримує споживання їжі та збільшення ваги 24

Орексигенні речовини Анорексигенні речовини 25

Довгострокове регулювання Апетит Короткострокове регулювання Задоволення 26

Резюме Регулювання маси тіла та енергетичного гомеостазу: центри видовження гіпоталамусу та стовбура мозку Довготривалий енергетичний гомеостаз (апетит та вивільнення енергії) регулюється регулятором гіпоталамусу (центр ожиріння)) (центром насичення) -мозково-трахеальними центрами Сигнали насичення шлунка дістатися до гіпоталамуса через витягнутий мозок і інтегруватися з тими з жирових запасів Ефектори: CCK, GLP-1, grelinstb 27

Втрата ваги Збільшення ваги 28

Менш толерантна регуляція у разі схуднення Активація орексигенних (анаболічних) нейропептидів/пригнічення анорексигенних (катаболічних) нейропептидів Стимулює: інсулін, лептин та грелін Збільшує NPY/AGRP та зменшує систему меланокортину, що сигналізує про нормальний енергетичний баланс

Толерантний регуляторний механізм у стимуляції збільшення ваги анорексигенних нейропептидів/інгібування орексигенних нейропептидів Зниження NPY/AGRP та підвищення рівня меланокортину Система сигналізації негативного енергетичного балансу не розвивається до нормального стану Толерантний регуляторний механізм Вага тіла Приріст енергії Гомеостаз резистентність до маси тіла значення заданого значення та лецепт (?)) (процес схожий на набуту інсулінорезистентність) ожиріння розвивається 30

При енергетичному балансі анорексигенні нейропептиди активуються/орексиген пригнічується при вживанні їжі Стимулює фізіологічну кількість інсуліну та лептину в циркуляції 31

Енергетичний баланс Фізична активність Печінка 27% Мозок 19% М'язи 18% Нирки 10% Серце 7% Інше 19% Термогенез після їжі термогенез тепловий ефект v. специфічний динамічний ефект Метаболічний метаболізм (BMR) 32

Фактори метаболізму, що впливають на метаболізм 1. Вік 2. Харчування (динамічний ефект білків), термогенез 3. Температура тіла 4. Голодування, недоїдання 5. Гормональні ефекти 6. Психологічні, емоційні ефекти 7. Циркадний ритм, сон 8. Задоволення -1,66 Ккал/м 2/год/10 років Вік (роки) 33

Визначення маси жиру в організмі Вимірювання товщини шкірної складки - визначення підшкірного жиру (похибка 3-3,5%) Аналіз біоелектричного імпедансу Індекс маси тіла ІМТ 34

Визначення ожиріння Накопичення жиру в жировій тканині Ожиріння визнано самостійним захворюванням з 1984 року Визначення: індекс маси тіла (ІМТ = кг/м 2) Не підходить для спортсменів для культуристів 20-25 ІМТ ідеальний 25-29,9 ІМТ надмірна вага За визначенням ВООЗ, ожиріння - це якщо індекс маси тіла> 30 кг/м 2 30-34,9 = жир I (трохи жирний) 35-39,9 = жир II (сильно жирний) 40 або більше = жир III (аномально жирний) 35

Вага Зріст Вага тіла (кг) Індекс маси тіла = 2 [Зріст (м)] Екстремальне ожиріння Ожиріння Надмірна вага Нормальне недоїдання 36

Фактори, що беруть участь у розвитку ожиріння I. Порушення генетичного походження Спадщина впливає на кількість жирових клітин, накопичення жиру та метаболічну активність - генетичні фактори прибл. 60-80% відповідають за це Товсті батьки мають жирну дитину, навіть якщо вони виростають разом з прийомними батьками Близнюки мають майже однакову масу тіла, незалежно від того, ростуть вони разом або окремо 38

1. Моногенні дефекти, пов'язані з лептином, розлад гена лептину (рецесивний), гомозиготний (мутація рамкового зсуву, ранній стоп-кодон; або місенс-мутація) та гетерозиготна форма, відома з низьким, раннім початком жиру, трансмембранною або внутрішньоклітинною частиною Нормальний рівень лептину 10 х Раннє ожиріння депривація їжі: агресія) Низький, гіпогонадизм, гіпотиреоз Нормальна функція осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники 39

Обидві миші не мають гена лептину (ob/ob) і не виробляють лептин у тварин, які страждають ожирінням; тварина праворуч отримує щоденну ін’єкцію лептину. 40

Мутація проопіомеланокортину (POMC), пов’язана з POMC (рецесивна) Ожиріння Зниження активності надниркових залоз Руде волосся, чиста шкіра (α-msh не впливає на MC1-R) Мутація гормону конвертази прогормону 1 (PC-1) Мутація гетерозиготних сполук: високий рівень проінсуліну Р Жир Гіпадреналізм, гіпогонадизм Мутація рецептора меланокортину-4 (MC-4) (домінантна) Найпоширеніша форма (0,5-1% дорослих, 6% дітей, що страждають ожирінням) Жир, високий ріст Нормальна функція надниркових залоз Інша генетична мутація Диференціація адипоцитів факторна мутація Мутація гамма-рецептора, що активується проліфератором пероксисоми (PPAR-γ) 41

2. Полігенні дефекти Приблизно 25 ділянок і сотні генетичних маркерів можуть бути пов’язані з ожирінням в геномі людини гена ангіотензиногену (M235T) у жінок із ожирінням (2 покоління) гена GABA UCP-1 у коричневій жировій тканині 3. Вроджене генетичне ожиріння Prader- Синдром Уілліса (15 хромосом) Високий рівень греліну, ожиріння, первинний гіпогонадизм, розумова відсталість, черепно-лицьові відхилення Синдром Барде Бідля Втома, пігментний ретиніт, полідактилія, розумова відсталість, гіпогонадизм, ниркова недостатність Гени BBS кодують білок BBS ? 42

II. Нейроендокринне ожиріння Гіпоталамічна травма, пухлина, запалення, гіпотиреоз Жир, мікседема, холодова непереносимість, синдром кушинга при зниженому кров'яному тиску Бізонна шия, вугрі, гіпертонія, розтяжки Інсулінорезистентність, Синдром полікістозних яєчників або навпаки 43

Нестача гормону росту та статевих стероїдів Помірний приріст ваги через старіння Розлад осі гіпоталамо-гіпофіз збільшує рівень жиру та зменшує м’язову масу (саркопенія) Гіпертонічний гормон зменшується з віком Добавки гормону та нормальний рівень IGF-1 менше жиру, більше худої тканини Зміни рівня стероїдних гормонів Підвищення рівня кортизолу у обох статей Зниження тестостерону у чоловіків Естроген у жінок 44

III. Ожиріння через побічні реакції на ліки Тривала терапія глюкокортикоїдами Антиепілептичні засоби (габапентин, вальпроат) Антидіабетичні засоби (інсулін, сульфонілсечовини) Антипсихотичні препарати (клозапін) Антидепресанти (інгібітори МАО та трициклічні антидепресанти) IV. Інша причина Після відмови від куріння Сидячий спосіб життя: телевізор/комп’ютер, чіпси Харчові звички Переїдання: енергетичні бомби (фаст-фуд, безалкогольні напої з фруктози)

Науру (Мікронезія, Океанія) За одне покоління 2/3 населення страждали ожирінням, а 1/3 хворіли на цукровий діабет; в даний час 50% населення (збереження гена) Гуру Валла (Камерун): передшлюбне ожиріння (19 кг за 5 місяців) Сумо: прогресуюче гіперфагічне переїдання сутенерів та пожирачів Більше дрібних страв: нижчий рівень холестерину та цукру в крові Поведінкові, соціальні та психологічні фактори середні- жінки у віці, які сидять на дієтах назавжди Пожирачі вночі Сезонна депресія Люди з нижчою освітою частіше страждають ожирінням 46

Типи ожиріння Великі, інсулінорезистентні адипоцити Інсуліно-опосередкований антиліполіз Адренергічні рецептори Катехоламін-опосередкований ліполіз Прозапальний адипоцити, що продукують цитокіни (атеросклероз) Малі адипоцити, що реагують на інсулін Адренергічні рецептори Високий ризик Нижчий ризик

Вісцеральне ожиріння Підшкірне ожиріння Площа вісцерального жиру: 146 см 2 Площа вісцерального жиру: 60 см 2 Площа підшкірного жиру: 115 см 2 Площа підшкірного жиру: 190 см 2 49

Ожиріння типу яблука (чоловічий/андроїдний тип) Може траплятися переважно у чоловіків, але також і у жінок Ожиріння, локалізоване переважно на животі, є вісцерально-жировим. ризик, як ожиріння у формі яблука Ці жирові клітини легко засвоюють жир, але його важко вивільнити 50

ІМТ> 30% населення США 1991 1996 2003 2007 Даних немає