предметів

обмеження

Підключення CR, сиртуїнів, автофагічної мережі для продовження життя. ( a ) CR і ресвератрол активують опосередковану сиртуїном аутофагію, тим самим продовжуючи тривалість життя (див. Morselli et al., Ця проблема). ( b ) Панель інтеграції a з маршрутом TOR

Повнорозмірне зображення

Подібним чином є вагомий випадок, що NAD (+) -залежні деацетилази, які називаються сиртуїнами, такими як SIRT1 та Sir2, беруть участь у старінні та вікових захворюваннях. Показано, що 6, 7 сиртуїнів та mTOR беруть участь в одному шляху довголіття. Що важливо, ресвератрол, активатор сиртуїну, протидіє шляху mTOR/S6K. Отже, два поняття, що CR подовжує тривалість життя або активацією сиртуїну, або інактивацією TOR, є взаємодоповнюючими: CR інактивує шлях mTOR частково, активуючи SIRT1 (рис.

Крім того, сиртуїни та TOR мають протилежний вплив на аутофагію незалежно один від одного. Як показали Morselli et al. (ця проблема), сиртуїн-1 не потрібен для індукції аутофагії рапаміцином. І навпаки, сиртуїн-1 може дезацетилювати основні аутофагічні модулятори, такі як ATG5 та ATG7, для індукції аутофагії. На додаток до незалежного впливу на загальні цілі (такі як аутофагія), сиртуїни можуть протидіяти шляху TOR як вище, так і нижче за течією mTOR (Рисунок 1b). Отже, сиртуїни та шлях TOR утворюють складну контрастну мережу з аутофагією одного з їх ефекторів нижче за течією.

І ось третє обговорене питання: яке значення аутофагії в довголітті. Чи потрібен CR для продовження життя? Чи було б достатньо лише збільшити аутофагію (без активації сиртуїну або гальмування TOR), щоб жити довше? Чи можна продовжити життя без активації аутофагії? Принаймні для глистів та мух, відповідь на перше питання, схоже, так, тоді як відповідь на інші два питання досі незрозуміла.

Як показали Кремер та ін. (Ця проблема), ресвератрол та дієтичні обмеження лише продовжили життя автофагопрофільованих нематод, тоді як ці сприятливі ефекти на тривалість життя були скасовані нокдауном основного аутофагічного модулятора Беклін-1. Разом із подібними літературними результатами це свідчить про те, що аутофагія є дуже важливою складовою продовження життя. Однак аутофагія є настільки важливою клітинною функцією, що її гальмування скорочує життєздатність незалежно від її ролі в процесі старіння. Це заважало б визначати його роль у старінні.

Хоча індукція аутофагії збільшує життєздатність дрозофіли, Atgl, ген, який стимулює аутофагію, також інгібує шлях TOR. 17 На відміну від цього, активація аутофагії пригнічує TOR. 17 Чи є автофагія єдиним механізмом довголіття? Хоча шляхи довголіття сходяться до автофагії, вони сходяться до аутофагії через TOR і сиртуїни. Додаткові ефекти пригнічення TOR можуть бути необхідними для довголіття. У зв'язку з цим інгібуюча аутофагія є однією (але не єдиною) кінцевою точкою старіння, спричиненого TOR (рис. 1b). Наприклад, рапаміцин пригнічує агрегацію поліглутаміну незалежно від аутофагії, зменшуючи синтез білка. Інгібування трансляції є достатнім для продовження життя у Caenorhabditis elegans (див. Посилання 9). Хоча антистаріючий ефект CR може бути пов'язаний з аутофагією, 19 аутофагія недостатня для продовження життя. 19

Грубо кажучи, аутофагія - це деградація внутрішньоклітинних компонентів лізосом. Лізосомна теорія старіння (або "акумуляторна" теорія накопичення старіння) була сформульована півстоліття тому. Ця теорія пояснює деякі ознаки старіння, такі як накопичення ліпофусцину та, частково, нейродегенеративні захворювання. Недостатня аутофагія пов’язана з деякими іншими захворюваннями та станами. Дефіцит лізосом не може пояснити інші ознаки старіння, такі як менопауза та резистентність до інсуліну.

Є й інші складні питання, з якими стикається лізосомальна теорія старіння. Чому відмова від аутофагії у всіх видів від дріжджів до людей? Чи така аутофагія нехтувана клітинна функція, яка спричиняє старіння взагалі? Чи існує невід’ємна проблема аутофагії, яку не вдалося б вирішити природою? А може, аутофагія - це одна з «вершин айсберга» чогось іншого. Цей основний процес не є ні відмовою в технічному обслуговуванні, ні випадковими пошкодженнями, а квазікалорійною програмою, безрезультатним продовженням розвитку. 1, 11 Шляхи зондування поживних речовин мають важливе значення для росту та розвитку. Їх гальмування або нокаут є смертельними на початку розвитку. Це приклад антагоністичної плейотропії. Мережа для зондування поживних речовин та росту, що сприяє зростанню, є корисною та необхідною на початку життя, але вона викликає старіння у подальшому житті. Оскільки розвиток і ріст є універсальними характеристиками життя, старіння також є універсальним. Але тепер ми можемо фармакологічно придушити старіння.

Переважно, щоб антивіковий препарат не втручався безпосередньо в аутофагію, а повинен діяти вище (наприклад, сиртуїни та TOR), щоб пригнічувати причину старіння та всі його прояви. Як приклад я наводжу рапаміцин. Можна стверджувати, що тварини-мутанти з дефіцитом TOR мають зростання та інші дефекти. Однак, на відміну від генетичного нокауту, фармакологічне інгібування mTOR за допомогою рапаміцину можна (і потрібно) проводити у людей, що старіють, тим самим запобігаючи інгібуванню mTOR під час росту та розвитку. (Чому ми повинні розглянути питання запобігання старінню дітей?). Також не потрібно повністю інгібувати mTOR, і рапаміцин може не мати будь-яких побічних ефектів при низьких дозах, оскільки навіть при високих дозах його побічні ефекти мінімальні. Активні аутофагічні активатори, такі як рапаміцин, ресвератрол та метформін, добре переносяться препаратами. На відміну від них, немає препарату, який безпосередньо активує аутофагію в клітинах ссавців, і навіть якщо він це зробив, така хімічна речовина може мати побічні ефекти як на цілі, так і поза нею.

Конфлікт інтересів

Автори не заявляють жодного конфлікту інтересів.