Передумови. Жирова хвороба печінки (НАЖХП) - найпоширеніша хвороба печінки в промислово розвинутих країнах, найсерйозніша її форма - неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), особливо схильний до цирозу та гепатоцелюлярної карциноми. У пацієнтів з НАСГ фіброз є характеристикою, яка найбільше передбачає печінку та загальну смертність.
Одним із механізмів, який було виявлено при утворенні та еволюції фіброзу, є накопичення фіброгенних макрофагів (запальних клітин, що продукують фіброз), як внутрішньопечінкових (так звані клітини Купфера), так і макрофагів, рекрутованих із периферичного кровообігу, вони притягуються до печінка через рецептор під назвою CCR2, який знаходиться в самих клітинах Купфера та гепатоцитах (клітинах печінки). Потрапляючи в печінку, макрофаги сприяють утворенню клітин, що генерують фіброз, у хронічній запаленій печінці.
Ці механізми є джерелом можливої терапевтичної мішені, оскільки рецептор CCR2 підвищений у фіброзній печінці пацієнтів, і спостерігається скупчення макрофагів, які активують зірчасті клітини печінки (генератори фобротичних механізмів). Ценикрівірок (CVC) - це пероральний препарат, який інгібує рецептори CCR2 та CCR5, таким чином, інгібуючи проникнення макрофагів у печінку; в даний час він перебуває у клінічних дослідженнях у пацієнтів з NASH та фіброзом, і перші дані свідчать про поліпшення стану фіброзу (без погіршення NASH ) після одного року лікування з хорошою переносимістю.
Матеріал і методи. Тести проводили у пацієнтів та на моделях тварин. Перш за все, відібрано вибірку у 19 пацієнтів у Ньюкаслі, Англія, з різним ступенем захворювання, у яких біопсія проводилася як дослідна група, а біопсія бралася у 4 пацієнтів з контрольної групи зі здоровою печінкою (із запитом для біопсії з якоїсь іншої причини, без фіброзу або NASH). Рецептор CCR2 шукали за допомогою спеціальних маркерів і підраховували мічені клітини в тканині та портальному тракті.
Для експериментів на тваринах використовували мишей віком 9-18 тижнів, у яких хронічне захворювання печінки індукувалось відповідно до двох типів дієти - західної дієти (з високим вмістом жиру, цукру та холестерину, що спричиняє ожиріння, статоз та ступінь стеатогепатиту порівнянний до патології людини) протягом 16 тижнів та дієти з дефіцитом метіоніну/холіну (МХД) протягом 8 тижнів. Обидві групи отримували CVC з середини дієти, пізніше зразки печінки біоптували та аналізували.
Результати. Як у мишей, так і у людей інфільтрація макрофагів у хронічно пошкоджену печінку пов’язана з прогресуванням фіброзу печінки.
У біоптатах печінки у досліджуваних пацієнтів макрофаги, позитивні до рецепторів CCR2, були значно вищими у портальних шляхах пацієнтів з НАСГ та фіброзом або цирозом, ніж у здорових зразках печінки; при термінальному цирозі присутність була набагато очевиднішою при проникненні клітин з рецептором CCR2 в тканину печінки. Інтенсивне накопичення позитивних рецепторів CCR2 прозапальних макрофагів у портальних трактах підтверджує його корисність як фармацевтичної мішені для досягнення його зменшення і, отже, уникнення утворення або сприяння регресу фіброзу.
На моделях на тваринах було помічено, що пошкодження печінки, спричинене західною дієтою, покращує стеатогепатит та балонну дегенерацію гепатоцитів (прогресивна ступінь дегенерації гепатоцитів, що спостерігається при біопсії) при початку лікування CVC, продемонстроване зі зниженням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ ) рівні та спостереження тканин. Більш дивно, що макрофаги печінки були зменшені до значень, близьких до кількості, спостережуваної у контрольних мишей, які харчувались нормальною дієтою або "дієтою чау", яка представляла біоптати зі здоровою печінкою; Це зменшення супроводжувалось зменшенням експресії генів Ccr2 та Ccr5 у печінці, які генерують свої аналогічні рецептори. Також спостерігалося поліпшення рівня тригліцеридів у печінці та толерантності до глюкози. Зменшення макрофагів при лікуванні ЦВК супроводжувалось збільшенням протизапальних та імунорегуляторних маркерів у печінці (тобто збільшенням захисних факторів проти запалення та фіброзу).
Завершення. Клінічна значимість накопичення макрофагів (прозапальних клітин) із кровообігу у пацієнтів з НАСГ підтверджена, демонструючи зв'язок між макрофагами зі спорідненістю до рецептора CCR2, виявленого в портальному тракті, з розвитком фіброзу та цирозу в НАСГ . Отже, інгібування інфільтрації цих макрофагів CVC зменшувало стеатогепатит та фіброз на експериментальних моделях мишей з хронічним захворюванням печінки, демонструючи регрес у цьому.
Дослідження також підтвердило безпечну дозу CVC за концентрацією в сироватці крові, було показано, що він блокує, крім рецептора CCR2, рецептор CCR5, який бере участь у міграції, активації та проліферації (збільшенні та розвитку) зоряних клітин печінки. які генерують фіброз печінки після хронічних пошкоджень. В умовах дослідження антифібротичні ефекти на мишах в основному походили від інгібування рецептора CCR2 (включаючи зменшення експресії генів, які його кодують).
Важливо відзначити, що під час дослідження було помічено, що лікування CVC під час регресії фіброзу не впливало на кількість відновлювальних макрофагів печінки або роздільну здатність фіброзу печінки у мишей. На цей час CVC у дозі 150 мг на добу проходить клінічне дослідження у дорослих з НАСГ та фіброзом.
Думка. У ході дослідження слід виділити експерименти на тваринах та людях, щоб адекватно зрозуміти спосіб дії препарату, а також показати область терапевтичних можливостей при безалкогольному стеатозі печінки - захворюванні, що наразі має великий бум, в якому в даний час терапевтичні засоби більше зосереджуються на зміні способу життя.
1. Kerenkel O, Puengel T et al. (2018). Терапевтичне гальмування запальних моноцитів призводить до зменшення стеатогепатиту та фіброзу печінки. ГЕПАТОЛОГІЯ, ТОМ 67, No 4, 1270 - 1283
Стаття про розкриття інформації переглянута та адаптована Доктор Хорхе Луїс Пу. Клінічний гепатолог, член редакційного комітету вашого порталу AMHIGO та засновник мексиканської групи з вивчення печінкових захворювань.
- Оцінка харчового статусу пацієнтів з алкогольним цирозом печінки, що спостерігається у
- Оцінка генетичних модифікацій, які дієта викликає через клітини
- Нова термінологія неалкогольної хвороби печінки
- Печінкова енцефалопатія MedlinePlus медична енциклопедія
- Подагра та терапія стовбуровими клітинами; Латиноамериканське товариство стовбурових клітин