Процес відкриття (II)

Від вступу до PIHKAL. Ми продовжуємо пропонувати цікаві фрагменти. Тепер Шульгін розповідає про процедури, яких він дотримувався для досягнення своїх відкриттів.

Перш ніж я детально розглядатиму цей застарілий метод виявлення віку нового препарату, дозвольте мені пояснити свої думки щодо випробувань на тваринах і чому я більше не покладаюся на це у своїх дослідженнях.

може бути

Коли він працював у Долі, він використовував тварин для виявлення можливої ​​токсичності. Очевидно, що препарати, які обіцяють мати клінічну корисність, повинні пройти встановлені процедури, дозволені IND (Розслідування нових препаратів) та клінічні випробування перед проведенням масштабних досліджень на людях. Але я не вбивав мишей в експериментах протягом двох десятиліть, і я не передбачаю потреби робити це знову. Мої причини проти використання тварин для тестування такі.

За той час, коли я регулярно тестував будь-який новий, потенційно психоактивний препарат на мишах, щоб встановити LD-50 (рівень дози, при якому гине 50% тварин), для мене стали очевидними дві загальні концепції. Всі тварини, які пройшли тест, скупчилися в зоні, яка становить 50 і 150 міліграмів на кілограм ваги. Для 25-грамової миші це буде приблизно 5 міліграмів. І, по-друге, ця цифра не дозволяє нам передбачити потенцію або властивості механізму препарату, які можуть виникнути у людини. Однак у науковій літературі численні сполуки були "встановлені" як психоделічні завдяки своїй дії, заснованій лише на випробуваннях на тваринах, без проведення оцінки на людях. Я повністю впевнений, що тестування таких речей, як побудова гнізда у мишей, або зміна умовної реакції, спаровування, часу, необхідного для виходу з лабіринту, або їх рухова активність не мають значення для визначення психоделічного потенціалу сполуки.

Існує одна форма досліджень на тваринах, яка, безумовно, має переваги, - це моніторинг серцево-судинної системи та, можливо, патологічне обстеження експериментальної тварини, якій дали все більшу дозу досліджуваної сполуки. Твариною, яку я зазвичай використовував, була собака. Ця форма дослідження, безумовно, корисна для визначення природи токсичних ефектів, які слід контролювати, але вона не має значення для визначення суб’єктивних наслідків дії психоактивного препарату на людину.

Моя звичайна відправна точка з новим препаратом приблизно у десять-п'ятдесят разів менша за вагою, ніж відомий активний рівень його найближчого аналога. Якщо у мене є якісь сумніви, я знову зменшую ще в десять разів. З деякими сполуками, які тісно пов’язані з раніше дослідженими препаратами з низькою ефективністю, він розпочався на рівні міліграм. Але є й інші сполуки - у абсолютно новому та незвіданому класі - вам, можливо, доведеться розпочати тестування на рівнях, навіть менших за мікрограм.

Не існує абсолютно безпечної процедури. Різні аргументи можуть призвести до різних прогнозів рівня дози, який, ймовірно, буде неактивним у людей. Розсудливий слідчий починає розвідку з неповнолітньої. Однак питання завжди лунає в повітрі: "Так, але що було б, якби ...?" Ми можемо міркувати, ПІСЛЯ досвіду, що - у хімічному жаргоні - етилова група збільшила ефективність вище метильної групи завдяки ліпофільності або що вона знизила її через неефективне ферментативне деметилювання. Тому мої рішення повинні бути сумішшю інтуїції та гри з шансами.

Дуже мало препаратів, які через структурні зміни, засновані на одному атомі вуглецю (ми називаємо це «гомологація»), змінюють свою фармакологічну ефективність на цілий рівень. Дуже мало сполук, які є перорально активними при рівнях, значно менших 50 мкг. І я виявив, що дуже мало препаратів, які активні в центральній нервовій системі людини і які виявляються небезпечними для дослідника в активних дозах, зазвичай дають деякі попередні попередження. Якщо ви хочете залишатися здоровим і живим дослідником, вам потрібно буде знати про ці попереджувальні знаки та припинити подальше розслідування будь-якого препарату, який виявляє один або декілька з цих ознак. Зазвичай я менше шукаю ознак небезпеки, ніж ознак того, що новий препарат може мати ефекти, які просто не є корисними чи цікавими.

Наприклад: якщо я пробую нову речовину з низьким рівнем дози і виявляю ознаки гіперрефлексії, надлишок чутливості до нормальних подразників - прискорюється, як кажуть у розмовній формі, - це може бути попередженням про те, що цей препарат міг би, при більші дози викликають напади. Судоми використовуються в дослідженнях на тваринах і мають законну роль у медицині, але моя чашка чаю насправді не дає судом. Схильність до ковзання у світ мрій може бути попереджувальним знаком; Мріяти вдень - це нормальна поведінка, коли я втомився чи нудьгую, але не тоді, коли я щойно прийняв невелику дозу нового препарату і виявив пильність, чекаючи ознак активності. А може, я потрапляю в короткі напади мрій, мікродрімання. Будь-який із цих ознак може змусити мене запідозрити, що ця речовина може бути седативно-снодійним чи наркотичним засобом. Ці типи ліків, звичайно, мають своє місце в медицині, але - знову ж таки - вони не те, що я шукаю.

Після того, як було встановлено, що обрана початкова доза не має жодного ефекту, я збільшую дозу через день приблизно з подвійним кроком на низьких рівнях і, можливо, в 1,5 рази на більш високих рівнях.

Ми повинні мати на увазі, що, якщо лікарський засіб переживається занадто часто, толерантність до нього може розвинутися, навіть якщо до нього не сприймається активність, так що збільшення доз може здаватися нецільовим, і насправді ми помилимо . Щоб мінімізувати цю можливу втрату чутливості, жоден препарат не повторюють протягом наступних днів. Крім того, я даю собі тиждень, щоб час від часу бути повністю без наркотиків. Це особливо важливо, якщо різні препарати зі схожими структурними властивостями тестуються в один і той же період.