Клінічна ревматологія є офіційним органом наукового розповсюдження Іспанського товариства ревматологів (SER) та Мексиканського коледжу ревматологів (CMR). Клініка ревматології публікує оригінальні наукові праці, редакційні статті, огляди, клінічні випадки та зображення. Опубліковані дослідження є в основному клінічними та епідеміологічними, але також базовими дослідженнями.

носова

Індексується у:

Index Medicus/MEDLINE, Scopus, ESCI (Індекс цитування нових джерел), IBECS, IME, CINAHL

Слідкуй за нами на:

CiteScore вимірює середню кількість цитат, отриманих за опубліковану статтю. Читати далі

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

  • Резюме
  • Ключові слова
  • Анотація
  • Ключові слова
  • Резюме
  • Ключові слова
  • Анотація
  • Ключові слова
  • Бібліографія

Ревматоїдний артрит - це аутоімунне захворювання багатофакторної етіології, що характеризується запаленням суглобів та наявністю множинних аутоантитіл. Нещодавно вивчення антицитрулінованих білкових антитіл (APS) викликало великий інтерес завдяки своїй високій специфічності та чутливості для діагностики, крім того, що було показано, що воно є предиктором тяжкості у пацієнтів з ревматоїдним артритом; що свідчить про важливу роль у патогенезі захворювання.

Ревматоїдний артрит - це аутоімунне захворювання багатофакторної етіології, що характеризується запаленням суглобів та наявністю аутоантитіл, спрямованих проти множинних аутоантигенів. Нещодавно дослідження антицитрулінованих білкових антитіл (АКТ) набуло великого інтересу завдяки своїй високій специфічності та чутливості для діагностики, крім того, воно показало, що є предиктором тяжкості у пацієнтів з ревматоїдним артритом, що свідчить про важливу участь в патогенезі захворювання.

Ревматоїдний артрит (РА) - генералізоване аутоімунне захворювання багатофакторної етіології та поширення у всьому світі. Його поширеність становить близько 1,0% серед дорослого населення, і це частіше у жінок, ніж у чоловіків (від 2 до 3 жінок на кожного ураженого чоловіка). Найвища захворюваність у жінок спостерігається у віці від 40 до 60 років 1 .

Хоча вона може вражати різні органи, РА характеризується запаленням синовіальної оболонки діартродіальних суглобів, сухожильних оболонок та ковзних синовіальних бурс. У запаленій синовіальній тканині є особливості локальної деструкції, які вторгуються і пошкоджують структури суглоба, що призводить до втрати функції, що спричиняє інвалідність у пацієнтів з RA 2. У постраждалих осіб існує генетична схильність, і алелі HLA-DR1 та DR4 найбільш пов'язані з патогенезом захворювання 3 .

Діагноз РА ґрунтується головним чином на клінічних проявах, заснованих на класифікаційних критеріях Американського коледжу ревматологів (CAR) 1978 року. Однак слід зазначити, що серед критеріїв класифікації є наявність ревматоїдного фактора (РФ) 4. Що визначається як FR, це аутоантитіла, які реагують проти Fc-області імуноглобулінів ізотипу IgG. РФ є неспецифічним біомаркером для РА, оскільки він зростає як загальний наслідок активації імунної відповіді в контексті утворення імунних комплексів. Крім того, він може виявляти високі титри при хронічних інфекціях та інших аутоімунних захворюваннях, таких як: генералізований червоний вовчак (СЧВ), змішане захворювання сполучної тканини (ТКМС) та первинний синдром Шегрена (ПФС). Він також може бути виявлений у дорослого населення та у здорових суб'єктів 6-8 .

В останні роки вивчення реакційної здатності антицитрулінованих білкових антитіл набуло великого інтересу. Найбільш асоційованими з РА антитілами є: антиперинуклеарний фактор (AFP) та антиратиновий (AKA) антитіла, обидва спрямовані проти цитрулінованого філагріну.9; анти-Sa антитіла, які розпізнають цитрулінований віментин 10 та антитіла проти цитрулінованих циклічних пептидів (анти-PCC) 6. Останні мають чутливість більше 80% і специфічність 98% у пацієнтів з РА 11. Окрім високої чутливості та специфічності, вони виникають на ранніх стадіях захворювання.

Пептидил аргініндеіміназа та цитрулінація при AR

Посттрансляційні модифікації (MPT) - це хімічні зміни, які білки зазнають після синтезу. Однією з МФТ є цитрулінізація (перетворення залишку аргініну в цитрулін), яка каталізується ферментом пептидиларгініндеіміназа (PAD), з якого виявлено 5 ізоформ PAD з диференційованою експресією в тканинах і органах.

Ізоформи PAD широко поширені в тканинах ссавців. PAD1 переважно експресується в епідермісі та матці; PAD2 є найбільш повсюдним членом сімейства і виражається в скелетних м'язах, селезінці, мозку, слинних залозах, матці тощо; PAD3 експресується у фолікулах; PAD4 експресується в нейтрофілах і еозинофілах, тоді як PAD6 виявляється в яєчниках, яєчках і лейкоцитах периферичної крові.

Вивчення цитрулінізації білка набуло великого інтересу завдяки його участі в різних процесах, як фізіологічних, так і патологічних. У межах фізіологічних процесів включаються кінцева диференціація епітеліальних клітин, регуляція експресії генів та апоптоз; тоді як у патологічних процесах цитруліновані білки, зокрема, були пов’язані з прогресуванням захворювання при РА, розсіяному склерозі та хворобі Альцгеймера.

Перетворення аргініну в цитрулін здатне активувати імунну відповідь. Таке перетворення призводить до зміни заряду амінокислоти. На рівні білка реакція викликає зменшення молекулярної маси приблизно на 1,0 Да для кожного модифікованого аргініну. Позитивний заряд втрачається, тому ізоелектрична точка (pI) також модифікується, і взаємодія з іншими білками також може впливати на 12,13 .

При аутоімунітеті експресія PAD4 асоціюється з розвитком клінічних проявів РА 14-17. Нещодавно було показано, що наявність антитіл проти цитрулінованих білків, а також експресія PAD4 передують появі клінічних проявів при РА. З іншого боку, PAD2 та цитруліновані білки також були виявлені в синовіальній рідині пацієнтів з РА та спондилоартритом (AD). 18; що свідчить про те, що цитрулінізація - це процес, пов’язаний із запаленням, але утворення патогенних антитіл, які розпізнають цитруліновані білки, є специфічним процесом RA 18 .

Цитруліновані білки при АР

У 1964 році Nijenhuis та Mandema вперше описали антитіла до AFP у пацієнтів з РА. У 1979 році Янг показав, що сироватки хворих на РА реагували на епітелій стравоходу щурів і визначив ці антитіла як антитіла AKA 25. Обидва аутоантитіла, виявлені методами непрямої імунофлуоресценції, показали високу специфічність РА (приблизно 94%). Однак через обмежену чутливість (40–55%), технічні труднощі для її визначення та відсутність стандартизації використовуваних методів, дослідження аутоантитіл до AFP та AKA було виключно для дослідницьких досліджень та лабораторій імунології.

У 1995 р. Sebbag та співавт. Показали, що антитіла AKA та AFP розпізнають молекули, пов'язані з філагріном та профілагріном 26. Згодом вони спостерігали, що сироватки пацієнтів з РА виявляли більшу реактивність щодо профілагріну in vitro 26. Однак у подальших дослідженнях із використанням рекомбінантного філагріну або синтетичних пептидних фрагментів профілагріну сироватки у хворих на РА не виявляли реактивності 27. Це свідчило про те, що імуногенність філагріну та профілагріну була пов’язана з MPT. У тій же роботі Гірбал-Нойхазер продемонстрував, що антигеном, визнаним антитілами AKA та AFP, був цитрулінований профілагрин 27. Однак детальне дослідження показало, що у синовіальних тканинах 28 не спостерігається експресія профілагріну in vivo. Це виключало можливість того, що антиген, визнаний in vivo AKA та AFP, був профілагрином, оскільки запалення відбувається лише в суглобах, а не в епідермісі, де профілагрін експресується більш широко 28. Подальша робота показала, що як α, так і β ланцюги цитрулінованого фібрину є антигенами, розпізнаними антитілами APC, і що вони є у пацієнтів з RA 11 .

Зважаючи на важливість виявлення APC, існує декілька досліджень, пов’язаних з ідентифікацією цих або переважних цитрулінованих антигенів. Описані різні цитруліновані білки з високою специфічністю для РА, серед яких колаген I та II типів (CI та CII) 29,30, фібриноген 28 та віментин 10,31. Мацуо та співавт. Проаналізували протеомічний профіль синовіальної тканини пацієнта з РА та виявили 51 цитрулінований білок, з яких 30 (58,8%) були антигенними 32. Тринадцять із 30 білків були ідентифіковані як похідні фібриногену, аспорину та α-субодиниці F-актинозв’язуючого білка (CapZα-1). Крім того, вони виявили антитіла проти CapZα-1 у 16 ​​із 30 сироваток у пацієнтів з РА (53,3%), у 2 з 28 пацієнтів з остеоартритом (7,1%) та у 2 з 31 здорових осіб (6,5%) 32. Іншим важливим антигеном, який, як повідомляється, є мішенню АПК, є цитрулінована енолаза-α, яка була виявлена ​​за допомогою імуногістохімії у зрізах синовіальної тканини пацієнтів з РА. Kinloch та співавт. У 2005 р. Повідомили про наявність антитіл проти енолази-α у 46% сироваток пацієнтів із RA 33 .

Опубліковані дані свідчать про існування безлічі білків, націлених на APC, які мають різну чутливість та специфіку для діагностики РА. У дослідженні, проведеному в нашій лабораторії, ми виявили епітопи енолази-α, які мають гомологію із залишками, що фланкують цитрулін у послідовностях ІСІ, фібрину та віментину; що могло б пояснити схожість у специфічності антитіл, які розпізнають ці білки і які є у пацієнтів з RA 34 .

Патогенна роль цитрулінізації при РА

Недавні роботи на моделях артриту, індукованого ІСІ, свідчать про участь цитрулінізації в аутоімунній відповіді. Лундберг та співавтори продемонстрували на моделі щурів Lew.1AV, що цитрулінування колагену є потужним механізмом підвищення самореактивності та що антитіла APC перехресно реагують на цитрулінований ІСІ та природний ІСІ. Вони також показали, що тяжкість артриту корелює з експресією PAD4 в мононуклеарному клітинному інфільтраті та з кількістю цитрулінованих CII 35. В іншому дослідженні Hill et al показали, що у мишей, трансгенних за основною молекулою комплексу гістосумісності DRB1 * 0401, імунізованих цитрулінованим фібриногеном людини, розвинувся прогресивний артрит із наявністю APC 36,37 .

З іншого боку, одним із факторів, який був пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку РА, є куріння. Klareskog та співавт. У 2006 р. Спостерігали кореляцію між наявністю алелю HLA-DRB1 * 0401 з антитілами APC у курців із РА. Відносний ризик розвитку РА та наявність позитивних антитіл APC у 20 разів вищий у курців з алелем HLA-DB1 * 0401, ніж у некурящих без алелю 38 .

Зв'язок між цитрулінізацією білків у легенях курців та ініціюванням імунної відповіді на ці білки при РА - явище, яке не може бути виключно для курців 39. Вплив інших забруднюючих речовин може спричинити пошкодження легеневої тканини, вивільнення PAD, що збільшує цитрулінізацію білків, що виділяються при пошкодженні, а у генетично сприйнятливих осіб збільшує ризик розвитку аутоімунітету 40 .

Наявність аутоантитіл, які розпізнають цитруліновані білки, є специфічними серологічними маркерами РА.

Ізоформи PAD2 та PAD4 - це ферменти, пов’язані з генерацією цитрулінованих аутоантигенів у RA.

Цитрулінованими аутоантигенами, які виявляють найвищу специфічність для РА, є: фібриноген, віментин, CII та енолаза-α.

Наявність цитрулінованих білків, а також генетична схильність є двома важливими факторами, які пов'язані з розвитком артриту.

Є й інші фактори, такі як споживання тютюну, які беруть участь у розвитку РА.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що у них немає конфлікту інтересів.