Хвороба Альцгеймера (АД) - найпоширеніший тип деменції, який страждає приблизно 5,7 мільйона людей у ​​США, при цьому кількість, за прогнозами, зросте до 14 мільйонів до 2050 року.

Частина незрозумілої спадковості хвороби Альцгеймера (БА) може бути зумовлена ​​рідкісними варіантами, наслідки яких не враховані в дослідженнях асоціацій, що стосуються геному, оскільки для спостереження статистично значущих асоціацій потрібні дуже великі зразки.

язані

Група вчених, яка співпрацює з Медичною школою Бостонського університету (Бостон, Массачусетс, США), провела секвенування цілого екзома (WES) на зразках ДНК, отриманих від учасників неіспаноєвропейського походження (EA), та на групі іспаномовних людей Карибський басейн, який вважався занадто малим, щоб бути включеним у це дослідження. Загалом 5617 учасників АД відповідали критеріям Асоціації з неврологічних та комунікативних хвороб та інсульту/хвороби Альцгеймера та супутніх захворювань для можливого, ймовірного або остаточного клінічного діагнозу хвороби Альцгеймера після клінічного та/або невропатологічного обстеження та 4594 контролю. нормальне пізнання.

Незначні алелі у всьому геномі та в 95 генах, раніше асоційованих з AD, ознаками, пов’язаними з AD, або іншими деменціями були прокладені та відфільтровані для визначення очікуваного функціонального впливу та виникнення у учасників AD, але не в контролі. Щоб розширити та поліпшити відкриття нових асоціацій, команда оцінила дані WES, отримані від 19 пар двоюрідних братів або другородних братів, постраждалих від АД, визначених у Базі даних про населення Юти, які належать до родоводу зі статистичним перевищенням ризику розвитку АД . Були включені лише варіанти, які перекривали цільові регіони, захоплені комплектами Illumina (Сан-Дієго, Каліфорнія, США) та Nimblegen (Медісон, штат Вісконсин, США), що використовуються трьома центрами секвенування.

Вчені повідомили, що серед 5617 учасників АД 57,0% були жінки; середній вік, 76,4 ± 9,3 року, і серед 4594 осіб контролю 59,0% становили жінки; середній вік, 86,5 ± 4,5 року; Загалом 24 варіанти з помірним або високим функціональним впливом 19 генів спостерігали у 10 або більше учасників з АД, але не в контрольних групах. Ці варіанти включали безглузду мутацію (rs149307620 [p.A284T], n = 10) в NOTCH3, ген, у якому кодуючі мутації пов'язані з аутосомно-домінантною артеріопатією з підкірковими інфарктами та лейкоенцефалопатією (CADASIL), яка також була ідентифікована у учасника з AD та у учасника з легким когнітивним порушенням у цілому наборі даних секвенування геному.

Четверо учасників AD мали мутацію TREM2 rs104894002 (p.Q33X) із сильним ударом, яка гомозиготно викликає хворобу Насу-Хаколи, рідкісне захворювання, що характеризується раннім деменцією та мультифокальними кістковими кістами, що передбачає модель проміжного успадкування мутації . Порівняно з контролем, учасники з АД мали значно більший обсяг шкідливих рідкісних варіантів кодування в асоційованих з деменцією генах (2314 проти 3354 кумулятивних варіантів відповідно).

Автори дійшли висновку, що різні мутації одного і того ж гена або змінної дози мутації можуть бути пов'язані з результатом визначених деменцій. Ці результати свідчать про те, що невеликі відмінності у структурі або кількості білків можуть бути пов’язані з різними клінічними результатами. Розуміння цих асоціацій генотип-фенотип може надати глибше розуміння патогенної природи мутацій, а також запропонувати підказки для розробки нових терапевтичних цілей. Дослідження було опубліковане 29 березня 2019 року в журналі JAMA Network Open.