Цей повний текст є відредагованою та переробленою стенограмою конференції, представленої на IV чилійському конгресі дитячої та підліткової гінекології, 9-11 травня 2002 р., Сантьяго-де-Чилі.
Президент товариства: доктор Раміро Моліна.
Голова конгресу: д-р Хорхе Сандовал.
На цій конференції буде надано панорамний погляд на те, як інсулін впливає на яєчники та вплив, який він робить протягом усього життя жінок з полікістозом яєчників, з особливим акцентом на патогенезі цього процесу та на лікуванні, спрямованому на зміну його наслідки.
Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) - неоднорідна сутність, що характеризується гіперандрогенією та олігоменореєю. Цей синдром присутній у 75% пацієнтів з олігоменореєю та 73% випадків ановуляторного безпліддя, і в останні роки було доведено, що це основна патологія у понад 85% жінок з гірсутизмом і у 45% з гірсутизмом аборти, які відбуваються на початку вагітності.
Характерний фенотип із ненормальним співвідношенням поперек/тазостегновий суглоб, вуграми, гірсутизмом та мультицистичним зовнішнім виглядом яєчників ендокринно підтримується збільшенням вільного тестостерону, загального тестостерону, дегідроепіандростерону та 17-гідроксипрогестерону разом із зменшенням глобуліну, що зв’язує статеві гормони. і збільшення співвідношення LH/FSH.
На додаток до цих відхилень, в останні роки було показано, що більшість жінок із СПКЯ мають резистентність до інсуліну та компенсаторну гіперінсулінемію, а це означає, що вони мають високий ризик таких ускладнень, як діабет. цукровий діабет, передчасний атеросклероз, інфаркт та хвороба ішемічної артерії, і очевидно, що ця хвороба вимагає набагато більше, ніж лікування ановуляції, олігоменореї та косметичних розладів внаслідок гірсутизму, вугрів та облисіння.
У 1980 р. Вперше було досліджено взаємозв'язок між гіперандрогенією та перебільшеною реакцією на інсулін, коли тест толерантності до глюкози у жінок із СПКЯ, у яких спостерігалося незначне збільшення глікемії. Також була продемонстрована кореляція зі зниженням глобуліну, що зв’язує статеві гормони.
Збільшення інсуліну спостерігалося у всіх жінок із СПКЯ порівняно із нормальним контролем, але було значно більшим у жінок із ожирінням, ніж у худих жінок.
З тих пір у всіх випадках СПКЯ тест внутрішньовенна або пероральна толерантність, а перебільшене збільшення інсулінової відповіді завжди повторюється. Крім того, жінки з полікістозом яєчників пройшли генетичні дослідження в останні роки, і багато родичів показали, що вони мають резистентність до інсуліну та діабет 2 типу.
Інсулінорезистентність при СПКЯ обумовлена дефектом м’язового рецептора інсуліну, який впливає на споживання опосередкованого глюкозою м’яза, продовжуючи рівень глюкози в крові та стимулюючи секрецію інсуліну підшлункової залози для компенсації цього. Завдяки компенсаторній гіперінсулінемії глюкоза майже нормально поглинається м’язами, так що рівень глюкози є нормальним, але рівень інсуліну підвищений.
З іншого боку, інсулін діє безпосередньо в яєчнику, стимулюючи вироблення тестостерону в клітинах внутрішньої теки фолікулів яєчника, що спричиняє гірсутизм, олігоменорею, вугрі, збільшення співвідношення талія/стегна та хронічну ановуляцію та вторинне безпліддя.
Встановлено також, що інсулін впливає на стероїдогенез надниркових залоз, стимулюючи вироблення андрогенів надниркових залоз, що призводить до передчасної адренохімії, яка часто передує появі полікістозу яєчників, оскільки адренохімія передує менархе.
Інсулінорезистентність - це сутність, яка повністю змінює клінічний підхід до СПКЯ через те, що інсулін має мітогенні та проліферативні ефекти, особливо в тканинах молочної залози та матки, і у цих жінок підвищує частоту розвитку фіброми та раку молочної залози та ендометрія.
Інсулінорезистентність - це перша ланка розвитку діабету. Це також асоціюється з типовим ліпідним малюнком, з високим рівнем тригліцеридів, низьким рівнем ЛПВЩ, підвищенням артеріального тиску, зниженням ЕПІ (часто на противагу фібринолізу) та посиленим ліпогенезом. на місці в артеріях, крім проліферації гладких м’язів та зменшення артеріального оксиду азоту (NO), що призводить до передчасного атеросклерозу, збільшення частоти діабету та раннього початку ішемічної хвороби серця.
Резистентність до інсуліну викликає різні клінічні розлади протягом усього життя. Першим, хто з’являється першим, є скоростиглий адренорецептор, що корелює з підвищенням інсуліну та індексу тестостерону. На всіх стадіях розвитку дівчата з передчасною адренохімією або скоростиглим пубарчем мають набагато вищий рівень інсуліну, ніж звичайний контроль. На шкірі acanthosis nigricans це, як правило, передчасна клінічна ознака, яка може виникнути з восьми років.
Вплив на ендометрій спостерігається пізніше і полягає в проліферації клітин як клітин ендометрія, так і маткових м’язів, що сприяє розвитку раку ендометрія та лейоміоми. Інсулін стимулює вироблення естрогенів клітинами ендометрія в залежності від дози, полегшуючи проліферативні події клітин м’язів та ендометрія.
У грудях інсулін безпосередньо стимулює синтез на місці естрогени та різні фактори росту (IGF, TGF), які діють як промотори пухлини і виробляються як у жировій тканині, так і в паренхімі молочної залози. Це сприяє розмноженню та подальшому злоякісному розвитку клітин молочної залози.
У вагітних із СПКЯ спостерігається більша частота гестаційного діабету, ніж у звичайних контрольних груп, ймовірно, тому, що вагітність є фактором, що посилює резистентність до інсуліну.
Ліпідний профіль цих пацієнтів має характеристики, подібні до інших порушень, пов’язаних з резистентністю до інсуліну: підвищений загальний холестерин, підвищений рівень тригліцеридів та знижений рівень ЛПВЩ. Зниження рівня ЛПВЩ спостерігається як у худих, так і у жінок із ожирінням, а це означає, що ця зміна пов’язана не з ожирінням, а з СПКЯ. Крім того, це зміна ліпідного профілю також погіршується з віком через те, що інсулінорезистентність зростає, як і рівень інсуліну.
Що стосується атеросклеротичної хвороби, частота та тяжкість ішемічної хвороби набагато вища у жінок із СПКЯ, ніж у їхніх звичайних аналогів, як і при каротидному атеросклерозі. Повідомлялося, що 42% жінок, які проходять ангіографію через підозру на ішемічну хворобу, є носіями СПКЯ. Ліполіз черевної порожнини у них також сильно знижений.
Частота діабету в сім разів більша у жінок з полікістозом яєчників, і вона може зростати із ожирінням, сімейним анамнезом діабету та використанням пероральних контрацептивів, які посилюють резистентність до інсуліну.
Патофізіологія дії інсуліну на полікістоз яєчників
Показано, що інсулін різко підвищується у відповідь на глюкозу, і що інсулін та тестостерон мають прямий і позитивний взаємозв’язок. У дослідженні в пробірці, Де Барб'єрі зазначив, що стимуляція культур тканин яєчників ЛГ викликала нижчий ріст тестостерону та андростендіону в яєчниках, ніж стимуляція інсуліном, тобто виробництво тестостерону у відповідь на інсулін було більшим, ніж виробництво інсуліну. LH.
У нашому дослідженні в пробірці, під час проведення на клітинах theca interna було помічено, що додавання інсуліну спричиняє збільшення тестостерону, що не відбувається в подібних клітинах нормальних яєчників. Це змусило нас думати, що інсулін діятиме через спеціальний рецептор, відмінний від того, що існує в м’язі і який залежить від інозитоглікану; додавання цієї сполуки призвело до збільшення рівня тестостерону, подібного до того, що спостерігається при інсуліні.
Таким чином, було показано, що інсулін діє в яєчнику через рецептор інозитогглікану, що пояснює, чому у цих пацієнтів інсулін не діє нормально в м’язах, а натомість є таким активним у яєчнику. Що трапляється, так це те, що в яєчнику він використовує рецептор, не стійкий до інсуліну, на відміну від м’язового рецептора, який є.
У цьому дослідженні додавання антитіл проти рецепторів інозитоглікану повністю пригнічувало підвищення рівня тестостерону як у відповідь на інсулін, так і на інозитоглікан, що вказує на те, що обидва використовують один і той же рецептор.
У 1989 році Нестлер та його колеги опублікували велике дослідження, в якому за допомогою діазоксиду безпосередньо зупиняли секрецію інсуліну бета-клітинами. У цьому дослідженні було помічено, що за рахунок зниження інсуліну вільний тестостерон зменшується, а глобулін, що зв’язує статеві гормони, збільшується, припускаючи, що інсулін безпосередньо стимулює тестостерон, так що він не збільшується при СПКЯ через стійкість до інсуліну, а шляхом прямої дії його.
В іншому дослідженні було зроблено протилежне: замість уповільнення інсуліну синтез андрогену з агоністами GnRH сповільнився, і було помічено, що при зниженні рівня андрогенів не спостерігається змін рівня інсуліну, що показало, що резистентність до інсуліну передує гіперандрогенності, а не навпаки; тобто інсулін стимулює збільшення тестостерону, а не навпаки.
У дослідженні впливу дієти без ліків для схуднення було помічено, що втрата ваги супроводжується зменшенням інсуліну, що у жінок із СПКЯ супроводжується зниженням рівня тестостерону та вільного тестостерону, а також у нормальних жінок, з іншого боку, ніяких змін у тестостероні не було. В обох групах жінок інсулін знизився, оскільки обидві страждали ожирінням.
У подальшому дослідженні ми припустили, що інсулін діє безпосередньо на 17-гідроксилазу, стимулюючи ферменти яєчника, що залежать від цитохрому Р450-7альфа, головним представником якого є 17-гідроксилаза, фермент, який обмежує вироблення тестостерону в яєчник. Інсулін також діяв би безпосередньо на гіпофіз, хоча дослідження не були повністю підтверджені, але є вказівки на те, що інсулін може мати пряму дію та стимулювати ЛГ.
Таким чином, інсулін стимулює 17-гідроксилазу як безпосередньо, так і через ЛГ. З цього випливає дуже важливий діагностичний тест, який складається з гострого введення ГнРГ; Коли 17-гідроксилаза має перебільшену відповідь, спостерігається також надмірне збільшення 17-гідроксипрогестерону, який має діагностичну достовірність при СПКЯ. Тобто, якщо GnRH дають жінкам з полікістозом яєчників, рівень 17-гідроксипрогестерону підвищується більше, ніж у звичайних жінок.
В одному дослідженні вводили метформін, який підвищує чутливість до інсуліну, і разом зі зниженням інсуліну спостерігали знижену відповідь на інсулін. тест від GnRH. Це призвело до незначного збільшення 17-гідроксипрогестерону, що вказує на те, що на додаток до інсуліну він знижує активність 17-гідроксилази. Відповідь ЛГ на тест воно також було нижчим із зменшенням інсуліну у відповідь на метформін. Поряд зі зниженням активності 17-гідроксилази спостерігалося зниження вільного тестостерону на 44%.
В іншому дослідженні подібна реакція спостерігалася у худих, резистентних до інсуліну та полікістозних яєчників, хоча в меншій мірі, ніж у жінок із ожирінням. У них спостерігалося подібне зниження тестостерону, пов’язаного з метформіном, і зменшення реакції 17-гідроксипрогестерону та пік ЛГ. Вищевикладене показує, що інсулін стимулює тестостерон.
При вивченні овуляції у пацієнтів з полікістозом яєчників було помічено, що реакція на кломіфен пов'язана зі ступенем ожиріння. Чим більше страждають ожирінням пацієнти, які переживають індукцію овуляції, тим вища доза кломіфену, яка їм потрібна, пояснюється підвищенням рівня інсуліну внаслідок ожиріння та тим фактом, що інсулін перешкоджає дії кломіфену на овуляцію.
У цьому дослідженні метформін також вказував на зниження інсуліну, зменшуючи тим самим вільний тестостерон способом, подібним до того, що спостерігався в попередніх дослідженнях, в яких спостерігалося значне збільшення овуляції, як спонтанної, так і індукованої кломіфеном, у жінок. метформін, припускаючи, що фактором, що перешкоджає дії кломіфену та запобігає овуляції у пацієнтів із СПКЯ, є інсулін.
В іншому дослідженні було висловлено припущення, що рецептор інозитоглікану може полегшити дію інсуліну в полікістозі, збільшуючи сенсибілізацію цих рецепторів. Щоб перевірити це, цим пацієнтам вводили інозитоглікан, і зниження резистентності до інсуліну спостерігали подібним чином, як при застосуванні метформіну. Рівень тестостерону також був значно знижений, і спонтанна овуляція була набагато частіше у пацієнтів, які отримували інозитолглікан, ніж у тих, хто не отримував. Крім того, у лікуваних пацієнтів знижувався рівень холестерину.
Ці дослідження показують, що інозитолглікан та метформін знижують інсулін та тестостерон та збільшують фертильність та швидкість овуляції у цих пацієнтів. Це дуже важливо: необхідно не тільки покращувати інсулін, але й контролювати препарати, що посилюють стійкість до нього, що є основною проблемою.
Контрацептиви та СПКЯ
Протизаплідні засоби в цьому стані використовуються дуже часто для спричинення штучних менструацій та послаблення деяких симптомів, але вони суттєво знижують чутливість до інсуліну, про що свідчить той факт, що інсулін набагато більше зростає у жінок, які лікуються протизаплідними засобами при СПКЯ, ніж у жінок, які їх не використовують. Крім того, вони збільшують глюкозу і зменшують її засвоєння в м’язах.
Це погіршення резистентності до інсуліну безпосередньо пов’язане з кількістю прогестагенів, присутніх у контрацептивах, і супроводжується збільшенням загального холестерину та тригліцеридів та зниженням рівня ЛПВЩ.
У дослідженні, опублікованому в 2000 році, було виявлено, що Diane, який містить ацетат ципротерону та етинілестрадіол, погіршує реакцію на тест толерантність до глюкози, на відміну від метформіну, який зменшив підвищення рівня глюкози та секрецію інсуліну. Окислення глюкози збільшувалось із застосуванням метформіну та зменшувалось при застосуванні Діани, і навпаки, ставлення до талії/стегна, що підтверджувало, що це лікування погіршувало походження цієї речовини, а саме - резистентність до інсуліну.
Таким чином, деякі методи лікування СПКЯ підвищують чутливість до інсуліну, такі як метформін та троглітазон, які замінили розиглітазон та інозитолглікан; інші, навпаки, більшою чи меншою мірою погіршують резистентність до інсуліну, серед яких контрацептиви найбільше посилюють це явище.
Нарешті, деякі види терапії не погіршують таку стійкість, такі як агоністи GnRh, які застосовуються переважно для лікування симптомів гірсутизму та СПКЯ.
Цей повний текст є відредагованою та переробленою стенограмою конференції, представленої на IV чилійському конгресі дитячої та підліткової гінекології, 9-11 травня 2002 р., Сантьяго-де-Чилі.
Президент товариства: доктор Раміро Моліна.
Голова конгресу: д-р Хорхе Сандовал.
Експонент: Даніела Якубович [1]
Приналежність:
[1] Лікарня клініки, Каракас, Венесуела
Цитування: Якубович Д. Роль інсуліну в патогенезі синдрому полікістозу яєчників. Medwave 2002 листопад; 2 (10): e756 doi: 10.5867/medwave.2002.10.756
Дата публікації: 1.11.2002
Коментарі (0)
Ми раді, що ви зацікавлені в коментуванні однієї з наших статей. Ваш коментар буде опублікований негайно. Однак Medwave залишає за собою право видалити його пізніше, якщо керівництво редакції вважає ваш коментар таким: образливим у будь-якому випадку, нерелевантним, тривіальним, містить мовні помилки, містить політичні перепони, призначений для комерційних цілей, містить дані від когось конкретного або пропонує зміни в управлінні пацієнтами, які раніше не публікувалися в рецензованому журналі.
До цієї статті ще немає коментарів.
Щоб коментувати, потрібно увійти
Medwave публікує перегляди HTML та завантаження PDF за статтю, а також інші показники соціальних мереж.
Оновлення статистики може затриматися на 48 годин.