Серотонін не тільки діє як нейромедіатор, але також бере участь у регуляції експресії генів. В результаті цього відкриття ми можемо краще зрозуміти нормальний розвиток мозку, психіатричні та нейродегенеративні захворювання та розробити нові терапевтичні методи.
Відкриття того, що серотонін не тільки діє як нейромедіатор, але й бере участь у регуляції експресії генів, є кардинальним розвитком, оскільки він принципово змінює догму, яка панувала дотепер, сказав Ян Мазе, невролог з Медичної школи Ікана на горі Синай . В результаті досліджень, опублікованих у Nature, ми можемо краще зрозуміти розвиток захворювань мозку, розладів настрою та звикань, а також нейродегенеративних захворювань.
Нинішня догма базувалася на ідеї, що різні нейромедіатори, напр. серотонін або дофамін - вони діють, активуючи мембранні рецептори на нервових клітинах, регулюючи активність клітин, зв'язуючись з рецепторами клітинної поверхні. Крім усього іншого, серотонін бере участь у регуляції настрою, і на ринку існує ряд препаратів, які впливають на настрій, збільшуючи синаптичну концентрацію нейромедіатора (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну). Зараз робота, проведена у співпраці з кількома науково-дослідними інститутами, показала, що серотонін також має ефект, незалежний від нервової передачі.
Група неврологів з Принстонського університету, Університету Цінхуа, Університету Пенсільванії, Інституту біологічних наук Солка, Університету Рокфеллера та Центру молекулярної медицини імені Макса Дельбрюка виявила, що фермент, який називається тканинна трансглутаміназа 2 (TGM2), може зв’язувати серотонін з білки гістону в ядрі. Серотонілювання гістону послаблює структуру ДНК і дозволяє транскрибувати гени в певній області. Дослідники показують посилення генного ефекту серотонілювання гістонів як у мозку гризунів, так і в нейронах людини.
Дослідники додають, що можна подумати, що інші нейромедіатори моноамінів, такі як серотонін, можуть виконувати інші функції. У зв'язку з відкриттям доведеться відповісти на ряд питань, напр. до: Як вплив серотоніну на експресію генів впливає на роботу мозку? Чи сприяє вплив серотоніну на експресію генів регуляції настрою? Чи можна розробляти нові препарати, впливаючи на серотонілювання гістонів? Чи може нейромедіатор дофамін, який бере участь у розвитку звикань, також зв’язуватися з білками гістонів і впливати на експресію генів? Які функціональні наслідки моноамінілювання білка? Яка функція серотонілювання гістону в товстій кишці, іншому органі, який виробляє значну кількість серотоніну поза мозку?
Як пишуть неврологи у своєму дослідженні, деякі попередні дослідження звертали увагу на той факт, що, хоча упаковка везикул із серотоніном є важливою для функції серотоніну, він також присутній позасудинно в ядрі та клітинному тілі клітин, що продукують моноамін. Також раніше було показано, що за допомогою TGM2 серотонін може ковалентно зв'язуватися з білками в клітинній плазмі, тому дослідники досліджували, чи не відбувається це також в ядрі. Також було показано, що серотонін зв’язується з ядерними білками, і, всупереч очікуванням, серотонілювання гістонів не обмежується клітинами, що продукують серотинін, і відбувається в серці, мононуклеарних клітинах периферичної крові та яєчках на додаток до мозку та товстої кишки. Також було показано, що серотонілювання гістону є дуже значним у плюрипотентних стовбурових клітинах, тоді як вони перетворюються на нейрони, що продукують серотонін; за відсутності серотонілювання гістонів порушується дозрівання нейронів та розвиток їх аксонів.
У своєму підсумку дослідники підкреслюють, що серотонілювання в конкретних промоторних регіонах збільшує експресію генів, тому нам потрібно принципово змінити наші погляди на біологічну активність серотоніну.
Оригінальне повідомлення:
Farrelly LA, Thompson RE, Zhao S, Lepack AE, Ly Y, Bhanu NV, Zhang B, Loh YE, Ramakrishnan A, Vadodaria KC, Heard KJ, Erikson G, Nakadai T, Bastle RM, Lukasak BJ, Zebroski H 3rd, Alenina N, Bader M, Berton O, Roeder RG, Molina H, Gage FH, Shen L, Garcia BA, Li H, Muir TW, Maze I.
Природа. 2019 Бер; 567 (7749): 535-539. doi: 10.1038/s41586-019-1024-7.
Серотонілювання гістону - це дозвільна модифікація, яка посилює зв'язування TFIID з H3K4me3.