Сімейна гіперхолестеринемія (СГ) - це спадкове захворювання, яке виражається від народження і викликає збільшення концентрації холестерину в плазмі крові, переважно холестерину, що транспортується ліпопротеїнами низької щільності (ЛПНЩ-Х).

Це дуже поширений розлад, і, за підрахунками, щонайменше 1 з 250 люди в загальній популяції мають СН. В Іспанії вони обчислюються в 190 000 люди з ВЧ.

Важливість ранньої діагностики полягає у високому ризику інфаркту міокарда (ІМ) або іншої судинної атеросклеротичної хвороби на ранніх стадіях життя. Серцево-судинні захворювання проявляються у більш ніж 50% пацієнтів із СР до 55 років.

фонд

Що викликає СН і як вона успадковується?

Основний дефект продукується мутацією гена, що кодує рецептор ЛПНЩ (rLDL), який відповідає за виведення холестерину з крові на рівні печінки. Маючи менше рецепторів, часткових або загальних, рівень холестерину ЛПНЩ значно збільшується в крові, сприяючи його відкладенням в артеріях та розвитку нальоту, який може звузити просвіт артерій, що викликає атеросклероз.

Завдяки своєму механізму передачі розпізнано два варіанти:

  • Гетерозиготний: один з алелів має мутацію гена, а інший - нормальний. У цьому випадку у пацієнта 50% нормального функціонального пулу рецепторів ЛПНЩ, а решта відсутні (нульові мутації алелів) або не працюють належним чином (дефектні мутації алелів).
  • Гомозиготний: обидва алелі дефектні (у батька та матері), що спричиняє майже повну відсутність рецепторів ЛПНЩ.

Людина, уражена СН, має 50% шансів передати аномальний ген своїм нащадкам, синам і дочкам, і 50% шансів передати правильну генетичну інформацію. Отже, приблизно половина членів сім'ї успадкує СН. Якщо у дитини або дорослого, сина пацієнта з ФГ, є нормальний рівень холестерину, дуже ймовірно, що він успадкував нормальний ген, і тому не буде розвивати хворобу або передавати її своїм нащадкам. Деякі дослідження показали, що може бути до 8% людей, які мають мутацію з нормальним рівнем холестерину. У цьому випадку вони можуть передати дефектний ген своїм нащадкам. Тому дуже важливо провести генетичну діагностику.

Коротко

СН - дуже поширене генетичне захворювання, яке передається від батьків дітям. У постраждалих людей високий рівень холестерину, як правило, через неправильний виведення холестерину в печінці через брак рецепторів.

В даний час відомо понад 1600 різних мутацій у всьому гені rLDL у осіб із сімейною гіперхолестеринемією з різних популяцій у всьому світі. Коли популяція є географічно або культурно ізольованою, або коли значна частина людей пов’язана за походженням із загальних предків через міграцію, у великій групі населення може бути одна або дуже мало мутацій. Однак в інших країнах, таких як Іспанія, де популяція є більш неоднорідною з генетичної точки зору, кількість мутацій, як правило, набагато вища. На сьогоднішній день в Іспанії було визнано понад 450 різних мутацій, що викликають СН.

Варіабельність клінічної експресії СН в плані рівня холестерину та розвитку серцево-судинних захворювань, а також частина реакції на гіполіпідемічне лікування частково залежить від мутації гена rLDL.

У цифрах: Сімейна гіперхолестеринемія

  • 1 з 250 людей у ​​загальній популяції страждає на ЗГ (190 000 людей в Іспанії).
  • Серцево-судинні захворювання проявляються у більш ніж 50% пацієнтів із СР до 55 років.
  • У людини, ураженої СН, 50% шансів передати аномальний ген своїм нащадкам, синам і дочкам.
  • Понад 1600 різних мутацій відомі у всьому гені rLDL, пов'язаному з HF.

На додаток до сімейної гіперхолестеринемії, генетичний дефект якої знаходиться в гені rLDL, існують і інші причини сімейної гіперхолестеринемії, які виражаються подібним чином (табл. 3).

Таблиця 3. Частота домінантних вегетативних сімейних гіперхолестеринемій

Апо Б дефект знайомий

Аполіпопротеїн В (ApoB100) є єдиним білком в ЛПНЩ і відповідає за зв'язування з рН ЛПНЩ у печінці. Молекулярні дефекти в гені ApoB100 виробляють білок зі зниженою здатністю зв'язуватися з rLDL, тому рівні LDL-c будуть подібні до тих, що спостерігаються при СН. На сьогодні описано чотири мутації цього гена, пов'язані з гіперхолестеринемією, найчастішою, замінюючи аргінін у положенні 3500 на глютамін і відомий під назвою ApoB3500.

Клінічні особливості цієї гіперхолестеринемії практично ідентичні таким, що спричинені дефектами rLDL, і вона відома як сімейний дефект Apo B (FDB). Розрізнити обидві сутності можна лише за допомогою генетичного аналізу.

Мутація апо B3500 поширена в країнах Центральної Європи і рідко в північній та південній Європі. Вважається, що цій мутації більше 6000 років і кельтського походження. В Іспанії це приблизно 4% -5% населення з аутосомно-домінантною гіперхолестеринемією. Однак це часта причина гіперхолестеринемії у галицького населення, ймовірно, через кельтське походження.

Гіперхолестеринемія, пов'язана з мутаціями PCSK9

У ході кількох досліджень було виявлено сім'ї, в яких, незважаючи на фенотип СН, дефект, відповідальний за гіперхолестеринемію, не знаходиться в гені rLDL або в гені apo B100. У 2003 році були описані деякі мутації гена субтилізину/кексину типу 9 пропротеїну конвертази (PCSK9), які спричиняють підвищення функції цього білка та пов'язані з важкою гіперхолестеринемією. Цей білок відіграє ключову роль у деградації рН-ЛПНЩ у печінці, а отже, сприяє регуляції рівня ЛПНЩ у плазмі крові. У цьому сенсі він сприяє внутрішньоклітинній деградації ЛПНЩ, зменшуючи їх рециркуляцію до мембрани гепатоцитів, що спричинює зменшення кількості рецепторів і, отже, збільшення рівня ЛПНЩ-холестерину. В Іспанії, хоча були виявлені епізодичні випадки СН, спричинених мутаціями цього гена, це дуже рідко.

Аутосомно-рецесивна гіперхолестеринемія (ГРГ)

ARH продукується мутаціями білка-адаптера rLDL і має аутосомно-рецесивний характер успадкування. Симптоми та рівень ХС ЛПНЩ подібні до тих, що спостерігаються у пацієнтів з гомозиготною СН. Обидва батьки є облігатними гетерозиготами щодо молекулярного дефекту гена, що кодує білок-адаптер, але, як правило, мають нормальний рівень LDL-C на відміну від пацієнтів з гомозиготним FH. Цей тип гіперхолестеринемії також пов’язаний з передчасною ішемічною хворобою та ксантомами сухожиль.

Сітостеролемія (псевдогомозиготна сімейна гіперхолестеринемія)

Це дуже рідкісні аутосомно-рецесивні розлади, що характеризуються підвищеним всмоктуванням у кишечнику рослинних стеринів, включаючи ситостерин та холестерин з раціону, а також усуненням меншої кількості холестерину через жовч. Клінічні симптоми подібні до симптомів гомозиготної СН із високою частотою передчасних атеросклеротичних захворювань та ксантоматозу. Як правило, такі пацієнти добре реагують на обмеження рослинних стеринів у дієті та на лікування езетимібом (інгібітором всмоктування холестерину в кишечнику). В Іспанії описано лише кілька випадків.