ОПИС
Сибутрамін - це препарат, пов’язаний з амфетаміном, який використовується як доповнення до гіпокалорійної дієти для досягнення втрати ваги та підтримки. Він призначається пацієнтам із ожирінням з індексом маси тіла (ІМТ), що дорівнює або перевищує 30 кг/м2, або з ІМТ більше 27 кг/м2, і які також мають фактори ризику, пов’язані з ожирінням (діабет, дисліпідемія або артеріальна гіпертензія) і які не вдалися при інших методах лікування.
Механізм дії: сибутрамін пригнічує зворотне захоплення норадреналіну, серотоніну та дофаміну через їх первинні (M1) та вторинні (M2) активні метаболіти. Вони не виробляють вивільнення моноамінів та не інгібують моноаміноксидазу (МАО); Вони не мають антихолінергічного або антигістамінного ефекту і мають низьку спорідненість до рецепторів серотоніну (5-НТ), норадреналіну та дофаміну. Вважається, що сибутрамін має подвійний механізм дії: зменшення споживання калорій за рахунок посилення ситості та збільшення енергетичних витрат завдяки посиленому термогенезу. В експериментах на тваринах було показано, що ці дії зумовлені інгібуванням серотоніну (5-НТ) та зворотним захопленням норадреналіну.
Фармакокінетика: сибутрамін швидко всмоктується з травного тракту. Він зазнає значного метаболізму печінки першого проходження, утворюючи метаболіти М1 (моно-десметил-сибутрамін) та М2 (ді-десметил-сибутрамін). Пікові рівні в плазмі досягаються через 1,2 години, а період напіввиведення нативного сибутраміну - 1,1 години. Два метаболіти М1 та М2 досягають пікових концентрацій у плазмі крові від 3 до 4 годин, а період напіввиведення їх становить 14 та 16 годин. Сибутрамін та його метаболіти М1 та М2 широко розподілені в організмі і на 97%, 94% та 94% зв’язані з білками плазми крові відповідно.
Основним шляхом виведення всіх з них є печінковий метаболізм, а інші неактивні метаболіти виводяться із сечею та калом у співвідношенні 10: 1. Ізофермент цитохрому P450 3A4 відповідає за метаболізм сибутраміну, який метаболізується, даючи M1 та M2, які потім метаболізуються гідроксилюванням та кон’югацією, даючи M5 та M6 (неактивні), які є основними метаболітами в сечі. Ні сібутраміну, ні М1, ні М2 в сечі не виявлено, оскільки вони виводяться з допомогою печінкового метаболізму.
Біодоступність метаболітів сибутраміну вивчали у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок. У пацієнтів з помірною або важкою нирковою недостатністю ділянки під кривими (AUC) метаболіту M1 були на 24% і 46% вище, ніж у звичайних пацієнтів. У хворих на діаліз AUC, що відповідають метаболіту М1, були подібними до таких, як у нормальних добровольців, тоді як відповідні метаболіту М2 були вдвічі меншими. AUC метаболітів M5 та M6 були у 22-33 рази вищими у пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок порівняно з нормальними суб'єктами.
У 12 пацієнтів з помірною печінковою недостатністю, які отримували пероральну дозу 15 мг сибутраміну, ділянки під кривою комбінованих метаболітів М1 та М2 збільшились на 24% порівняно з нормальними суб'єктами, тоді як ті, що відповідали іншим метаболітам, залишились незмінними.
Токсичність: Дослідження канцерогенезу, мутагенезу та впливу на фертильність показали, що сибутрамін не має канцерогенних чи мутагенних ефектів і не змінює фертильності. У дослідженнях репродукції на кроликах одне дослідження виявило дещо більшу частоту серцево-судинних порушень плода в групах лікування порівняно з контрольною групою, тоді як інше дослідження виявило меншу частоту випадків, ніж у контрольних групах. Крім того, у другому дослідженні, але не в першому, лікувальна група містила ще кілька плодів з двома основними відхиленнями (крихітний ниткоподібний кістковий зв’язок між верхньощелепною та малярно-кістковою кістками та мінімальні відмінності у відділенні коренів деяких дрібних артерій від дуги аорти).
ПОКАЗАННЯ ТА ПОЗОЛОГІЯ
Лікування ожиріння як доповнення до гіпокалорійної дієти:
- Дорослі: Рекомендована початкова доза становить 10 мг один раз на день, бажано вранці, разом або поза їжею. Якщо адекватної відповіді не вдається отримати після чотирьох тижнів лікування, дозу можна збільшити до 15 мг на день, враховуючи можливі коливання артеріального тиску та/або частоти серцевих скорочень. Максимальна рекомендована доза - 15 мг на день.
Сибутрамін не слід призначати пацієнтам із термінальною нирковою недостатністю або пацієнтам, які перебувають на діалізі.
Не потрібно коригувати дозу у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю.
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Сибутрамін протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до сибутраміну або до компонентів препарату, пацієнтам, які отримують ІМАО або іншим препаратам, що пригнічують апетит центральної дії; пацієнти з нервовою анорексією.
Перед початком лікування с слід виключати сибутрамін, органічні причини ожиріння (наприклад, нелікований гіпотиреоз). Сибутрамін може підвищувати артеріальний тиск та/або частоту серцевих скорочень, тому їх слід регулярно контролювати. Його слід вводити з обережністю пацієнтам з артеріальною гіпертензією в анамнезі, а також пацієнтам з неконтрольованою гіпертензією або застійною серцевою недостатністю, серцевою аритмією або цереброваскулярною катастрофою. Його не слід застосовувати одночасно з інгібіторами моноаміноксидази (МАО): їм слід дозволити пройти принаймні 2 тижні після припинення МАО, перед початком лікування сибутраміном або після припинення сибутраміну та початку лікування МАОІ. Його слід застосовувати з обережністю пацієнтам з вузькокутовою глаукомою, оскільки це може спричинити мідріаз.
Його слід застосовувати з обережністю пацієнтам із судомними нападами в анамнезі, а лікування слід припинити, якщо вони з’являються. Будучи препаратом дії на ЦНС, він може впливати на мислення, свідомість та моторику; З цієї причини експлуатація транспортних засобів або механізмів може бути небезпечною. Його застосування не рекомендується пацієнтам з важкою печінковою або нирковою недостатністю.
Сибутрамін класифікується до класу ризику С під час вагітності, і контрольованих досліджень не проводилось. Жінкам дітородного віку, які лікуються сибутраміном, слід застосовувати адекватну контрацепцію.
Невідомо, чи виводиться сибутрамін або його метаболіти в грудне молоко, тому він протипоказаний при грудному вигодовуванні.
Педіатричне застосування: не рекомендується застосовувати дітям віком до 16 років.
Геріатричне застосування: дозу пацієнтам старше 65 років слід вводити з обережністю, оскільки вони частіше страждають від розладів печінки, серця або нирок, страждають іншими супутніми захворюваннями та отримують інші ліки.
Недостатньо клінічного досвіду, щоб продемонструвати ефективність та безпеку сибутраміну при лікуванні, яке триває більше одного року. Лікар повинен переглянути лікування, якщо через три місяці він не спостерігає зменшення маси тіла, що дорівнює або перевищує 5% від початкової ваги. Пацієнти, які мали втрату ваги понад 10% від початкової ваги протягом першого року лікування, можуть продовжувати лікування більше 12 місяців.
ВЗАЄМОДІЇ
Дослідження in vitro показали, що сибутрамін метаболізується ферментною системою CYP 3A4 цитохрому P450. Тому препарати, що інгібують цю ферментну систему (наприклад, кетоконазол або еритроміцин), пригнічують метаболізм сибутраміну.
Рифампін, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та дексаметазон є індукторами ферменту CYP3A4 і можуть прискорити метаболізм сибутраміну, хоча це експериментально не вивчалось.
Одночасний прийом 200 мг кетоконазолу двічі на день та 20 мг сибутраміну один раз на день протягом 7 днів спричиняє збільшення площ під кривою та максимальних концентрацій 58% та 36% для метаболіту M1 та 20 та 19 % для метаболіту М2.
У пацієнтів, які отримують ІМАО (наприклад, фенелзин, селегілін) у поєднанні із серотонінергічними препаратами (наприклад, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін, венлафаксин), повідомлялося про серйозні побічні реакції, іноді із летальним наслідком, такі як серотоніновий синдром. Сибутрамін пригнічує зворотне захоплення серотоніну; не застосовувати одночасно з МАО. Після припинення прийому МАО повинні пройти щонайменше 2 тижні до початку лікування сибутраміном. Подібним чином, слід припинити щонайменше 2 тижні після припинення прийому сибутраміну перед початком лікування ІМАО.
Одночасне введення сибутраміну та циметидину викликало лише незначне збільшення AUC та Cmax для метаболітів M1 та M2. Значення цієї взаємодії невідомо.
Фармакокінетика сибутраміну та його активних метаболітів М1 та М1 вивчалась у добровольців, які отримували 20 мг симвастатину один раз на день та 15 мг сибутраміну один раз на день протягом 7 днів. Спостерігали незначне зниження плазмових концентрацій та AUC для сибутраміну та метаболітів M1 та M2. Зі свого боку, сибутрамін спричинив збільшення AUC активного симвастатину на 7%. Клінічна значимість цієї знахідки невідома.
Подібним чином, стійкий стан фармакокінетики сибутраміну та його метаболітів М1 та М2 вивчався у добровольців, які отримували омепразол 20 мг один раз на день та сібутрамін 15 мг один раз на день протягом 7 днів. Сибутрамін не впливав на фармакокінетику омепразолу, що, в свою чергу, спричиняло помірне підвищення рівня плазми крові та AUC метаболітів M1 та M2 (від 15% до 30%).
Подібним чином сибутрамін суттєво не впливав на фармакокінетику оланзапіну, коли обидва препарати вводили одночасно у дозах 15 мг/1 раз на день та 5 мг/2 рази на день відповідно. Зі свого боку, оланзапін викликав лише помірне збільшення пікових концентрацій нативного сибутраміну (47%) та його AUC (63%), але не суттєво впливав на фармакокінетичні параметри метаболітів M1 та M2.
Сибутрамін може спричинити збільшення частоти серцевих скорочень та артеріального тиску, і ці ефекти можуть бути адитивними для інших препаратів (наприклад, симпатоміметиків, таких як ефедрин або ксилометазолін). Хоча одночасне застосування сибутраміну з цими препаратами систематично не оцінювалось, рекомендується з обережністю призначати сибутрамін одночасно з цими препаратами).
Введення одноразової дози 20 мг сибутраміну зі стандартним сніданком знижувало пікові концентрації метаболітів M 1 та M 2 відповідно на 27% та 32% та затримувало час до досягнення піку приблизно на 3 години. Однак площі під кривою обох метаболітів не зазнали значних змін.
Введення одноразових доз сибутраміну разом з алкоголем не спричиняє додаткових змін когнітивної або психомоторної функції. Однак, як правило, вживання алкоголю несумісне з рекомендованими дієтичними заходами.
Грейпфрут містить 6,7-дигідроксибергамотин, фуранокумарин, який інгібує CYP 3A4 ентероцитів і, отже, може впливати на метаболізм сибутраміну. Рекомендується не вживати цей фруктовий сік під час лікування цим препаратом, оскільки це може спричинити посилення побічних ефектів.
Поряд із зменшенням ваги, що спостерігається при лікуванні сибутраміном, було виявлено покращення кривої толерантності до глюкози, рівня сечової кислоти та ліпідного профілю пацієнта, спостерігаючи зниження рівня сироваткового рівня холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і супутнє підвищення рівня холестерину ЛПВЩ.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
У контрольованих клінічних дослідженнях основні побічні реакції спостерігались переважно на початку лікування, а потім з часом зменшувались. Вони не призвели до припинення лікування і були оборотними при відміні ліків.
Побічні реакції, що спостерігаються у > 1% і частіше, ніж при плацебо, були наступними:
Також повідомлялося про такі побічні реакції:
- Судоми: Повідомлялося про три випадки судом, два з яких мали схильні фактори (епілепсія в анамнезі, пухлина головного мозку)
- Екхімоз, розлади кровотечі: Рідко (0,7%) реєстрували випадки екхімозу у пацієнтів, які отримували сибутрамін. Сибутрамін може впливати на функцію тромбоцитів через його вплив на засвоєння серотоніну.
- Інтерстиціальний нефрит: Повідомлялося про випадки інтерстиціального нефриту з повним одужанням після лікування діалізом та кортикостероїдами.
На відміну від амфетаміну, сибутрамін не викликає звикання та уникає ефекту відскоку, який зазвичай виникає при застосуванні інших препаратів при припиненні лікування.
ПРЕЗЕНТАЦІЇ
REDUCTILE, comp. 10 і 15 мг ABBOTT
ЛІТЕРАТУРА