Дитяча навчальна лікарня "Centro Habana"

матері

Синдром фенілкетонурії матері

Резюме

DeCS: МАТЕРІНАЛЬНА ФЕНІЛКЕТОНУРІЯ/дієтотерапія; МАТЕРІНАЛЬНА ФЕНІЛКЕТОНУРІЯ/профілактика та контроль; ХАРЧУВАННЯ МАМИ; ЗАХВОРЮВАННЯ ПЛОДУ/профілактика та контроль; УСКЛАДНЕННЯ ВАГІТНОСТІ/профілактика та контроль; ФАКТОРИ РИЗИКУ.

Синдром фенілкетонурії матері (ФКУм) - це ембріопатія, яка виникає у дітей матерів, що мають фенілаланінемію, які не отримали належного попередження або під час дієтичного лікування під час вагітності. 1

Гіперфенілаланінемія (HFA) - термін, який використовується для тих клінічних фенотипів, які мають постійно високі концентрації амінокислоти фенілаланіну в крові, спричинені порушеннями печінкового гідроксилювання цієї амінокислоти (дефіцит ферментативної активності гідроксилази фенілаланіну в 80% випадки або дефекти біосинтезу та переробки тетрагідробіоптеринового куфактора у решти 2%) .

Класифікація HFA базується на концентрації амінокислот на момент постановки діагнозу. Фенілкетонурія (ФКУ) є важкою або класичною формою. Він характеризується дуже незначною або відсутністю залишкової ферментативної активності і, отже, концентрацією амінокислот у крові понад 1200 мкмоль/л (20 мг/дл), що спричинює зміни у розвитку та функції мозку у нелікованих осіб. 2 Він має аутосомно-рецесивне успадкування і спричинений геном фенілаланінгідроксилази, розташований у 12-й хромосомі (12 q 22-24). Захворюваність на Кубі становить 1 на кожні 50/60 000 новонароджених, а найчастішими є мутації E280K та R261 Q. 3

Через погану клінічну вираженість у перші місяці життя, завдяки надійним біохімічним методам та лікуванню, здатним модифікувати перебіг хвороби, ФКУ був включений у програми скринінгу новонароджених більшості країн, що робить його одним з найпоширеніших причини розумової відсталості, яку можна запобігти.

На Кубі перебуває 50 хворих на ФКУ, 28 чоловіків та 22 жінки, 16 з них досягли репродуктивного віку. 4

HFA у матері безпосередньо пов’язаний із частотою відхилень у майбутньої дитини через неможливість плоду адекватно метаболізувати кількість фенілаланіну, який він отримує від матері через плаценту. Концентрація фенілаланіну у матері, що перевищує 360 моль/л, вважається тератогенною для плода. 5

Класичні ознаки фенілкетонуричної ембріопатії розташовані за порядком частоти: розумова відсталість (МР), мікроцефалія, уповільнений внутрішньоутробний ріст (КІУР) та різні вроджені вади, головним чином серцево-судинні та в меншій мірі травна, подібна до катаракти очна, синдактилія та дисморфія обличчя ( philtrum довга, тонка верхня губа, широкий носовий місток, щілина піднебіння, верхньощелепна гіпоплазія, мікрогнатія, низько поставлені вуха та слабо розвинена пірчаста кістка.

Ризик вроджених вад серця (дефекти перегородки, артеріальна протока, коарктація аорти та тетралогія Фалло) більший, якщо концентрація фенілаланіну в сироватці крові матері на момент зачаття або протягом першого триместру перевищує 20 мг/100 мл, однак лише при показниках 15 мг/дл існує високий ризик МРТ, ICUR та мікроцефалії. Коли концентрація нижче 360 моль/л підтримується протягом всієї вагітності, виявляється, що ризик тератогенних ефектів мінімальний. 6

Механізми внутрішньоутробного ураження

Плацента, яка зазвичай діє як фасилітатор для проходження поживних речовин від матері до плоду та виведення фетальних метаболітів, діє як градієнтний насос для більшості амінокислот, у випадку фенілаланіну із середнім трансплацентарним градієнтом, венозним крові материнського плоду 1/5, в деяких випадках він досягає подвоєння в останньому концентрації материнської крові. 2,6,7 Це пояснює, що нібито нормальні концентрації для вагітної жінки токсичні для плода.

Фенілаланін конкурує з тирозином та іншими амінокислотами, коли вони проходять через плацентарний бар’єр (на рівні трофобластів) та центральну нервову систему (через гематоенцефалічний бар’єр). Ці явища можуть сприяти підвищенню концентрації оксидів фенілаланіну в головному мозку плода та дефіциту тирозину та інших амінокислот, необхідних для розвитку, що зумовлює появу вад розвитку у плода.

Механізми неврологічних пошкоджень недостатньо вивчені і, можливо, зумовлені: 8-11

  • Вплив високих концентрацій фенілаланіну.
  • Нейротоксичний ефект метаболітів фенілаланіну.
  • Вплив фенілаланіну на розподіл і транспорт метаболітів мозку.
  • Вплив фенілаланіну на нейрохімічні процеси.
  • Дефіцит мозку тирозину.
  • Окислювальний стрес.

Як визначити жінок групи ризику

На Кубі з 1986 р. Існує національна програма діагностики новонароджених HFA, що базується на дозуванні фенілаланіну в крові із п’ят, отриманої між 5 та 10 днями життя та зібраної на фільтрувальному папері. Отже, ембріопатія, зумовлена ​​ФКУм, є рідкісною суттю, яка має тенденцію до зникнення, але поки є жінки, не включені в програму досліджень, необхідно враховувати 3 групи потенційного ризику:

Група I: жінки репродуктивного віку, які не проходили скринінг, тобто ті, що народилися між 1960 і 1985 рр. Хоча більшість із них мають глибоку МРТ і не хочуть потомства, деякі через неадекватну ідентифікацію та контроль за репродуктивним ризиком до зачаття дивують при вагітності та пологах постраждалих, іноді повторюваних.
В інших випадках (приблизно третина тих, хто не був включений у дослідження), це жінки репродуктивного віку, які мають помірні форми захворювання з прикордонним коефіцієнтом інтелекту і не ставлять діагноз на стадії попереднього зачаття з реальним ризиком викликати ембріопатію у своїх потомство.

ІІ група: шістнадцять пацієнтів, яким діагностовано програму скринінгу новонароджених, народжені після 1986 року, які зараз перейшли з підліткового віку в доросле життя і висловлюють бажання мати потомство без гарантій належного дотримання дієтичного режиму. У цій групі існує надзвичайна можливість для жінок із середньою формою захворювання, які уникли програми, незважаючи на те, що вони охоплюють понад 96%. 4

ІІІ група: дівчата, яких також досліджували та виявили доброякісний ВГА, які хоч і проводили тести інтелекту, але виявляли порушення уваги та поведінки (SDA-H). У них існує консенсус щодо того, щоб не лікуватися дієтою. Однак при досягненні репродуктивного віку без суворого контролю концентрації фенілаланіну в сироватці крові також існує ризик розвитку ембріопатії через високе споживання молочних продуктів та білків під час вагітності. Це група, яка турбує найбільше, оскільки більшість з них виходить з-під контролю, тобто їх кількість точно не відома, а також вони не отримують біохімічного або клінічного спостереження за програмою .

Проведення, щоб слідувати

Було показано, що концентрація фенілаланіну в плазмі від 2-5 мг/дл (120-240 моль/л) від стадії попереднього зачаття (принаймні за 10 тижнів до цього) та протягом всієї вагітності не впливає на дітей матерів, що мають фенілкетонурик. 6,12 Тому слід встановити суворий метаболічний контроль, оскільки майбутня мати планує свою вагітність. Визначення рівня фенілаланіну в сироватці крові, якому передує 72-годинне реєстраційне обстеження дієти, слід проводити раз на тиждень, доки не буде досягнутий баланс між споживанням та концентрацією в плазмі. Основним правилом було б розрахувати споживання фенілаланіну спочатку 6 мг/кг/день, а потім збільшувати відповідно до толерантності. 13 Хоча було продемонстровано значну індивідуальну мінливість толерантності до цієї амінокислоти, у всіх випадках доцільно підтримувати рівень сироватки нижче 7 мг/дл. 6.14

Лише 10% споживання білка слід забезпечувати фруктами та бобовими, решта - вільним гідролізатом без фенілаланіну, доповненим тирозином (формула PKU 3 імпортується на Кубу). Запас вітамінів важливий для заповнення недоліків, спричинених використанням вищезазначених формул. Також необхідно контролювати надходження енергії, незамінних жирних кислот, мінералів та мікроелементів. 15,16 Наприкінці вагітності активність печінкової системи гідроксилювання плода є більшою, саме тому деякі автори рекомендують не бути настільки жорстким за участю фенілаланіну. 6.17

Гетерозиготні вагітні жінки для ФКУ також повинні періодично проходити клініко-біохімічний контроль. Хоча, як правило, уникаючи прийому всередину препаратів, багатих білками та аспартамом, симптоми залишаються вільними, здається розумним, що принаймні за 6 місяців до зачаття та під час вагітності вони дотримуються дієти та концентрації амінокислот, подібних до класичних ФКУ. 6

Дітей матерів з ФКУ, а також новонароджених, яких обстежували і у яких рівень фенілаланіну перевищує 10 мг/дл, до місячного віку слід направляти до Територіальних довідкових центрів: Педіатрична навчальна лікарня "Centro Habana" (для центральної та західної території) або до дитячої навчальної лікарні "Octavio de la Concepción y de la Pedraja" в Ольгіні (східна територія) для отримання спеціалізованої допомоги .

Чи можлива профілактика?

Роль первинної медико-санітарної допомоги є фундаментальною у профілактиці ембріпатії HFA.

Фенілкетонурика, що досягає репродуктивного віку, повинна бути відома сімейному лікарю та спеціалісту з генетичного консультування в громаді та визначена як "ризик перед зачаттям". Вони повинні отримати велику інформацію, яка дозволяє їм визнати шанси розвитку ембріопатії, правильно спланувати вагітність і припустити необхідність дотримуватися обмежувальної дієти.

Що стосується доброякісних гіперфенілаланінемій, більшість з яких невідомі, послідовною профілактичною стратегією буде активний пошук сімейним лікарем та фахівцем у галузі генетичного консультування до:

  • Жінки, народжені до 1986 р., У яких виявляється певний тип МРТ.
  • Матері, які мали дітей із захворюваннями серця або іншими вадами розвитку.
  • Матері дітей з МР не піддаються класифікації.
  • Жінки, які мали попередніх дітей з МРТ та мікроцефалією.

У всіх випадках цих жінок слід вивчати за допомогою простого визначення фенілаланіну на фільтрувальному папері ультрамікроаналітичним методом (SUMA), що полегшить їх ідентифікацію та уникне подальшого народження інших постраждалих дітей .

Подальша стратегія запобігання ФКУМ полягала б у знанні тих новонароджених, у яких концентрація фенілаланіну становить від 3 до 5 мг/дл (доброякісна гіперфенілаланінемія). Цю інформацію лабораторії SUMA можуть надати сімейному лікарю або спеціалісту в галузі генетичного консультування, щоб перед відпуском вони забезпечували біохімічний та нейророзвиток, з акцентом на жінок, які досягли репродуктивного віку.

Резюме

Тематичні заголовки: ФЕНІЛКЕТОНУРІЯ, МАТЕРІНАЛ/дієтотерапія; ФЕНІЛКЕТОНУРІЯ, МАТЕРІНАЛ/профілактика та контроль; МАЙКОВЕ ПИТАННЯ; ЗАХВОРЮВАННЯ ПЛОДУ/профілактика та контроль; УСКЛАДНЕННЯ ВАГІТНОСТІ/профілактика та контроль; ФАКТОРИ РИЗИКУ.

Бібліографічні посилання

  1. Scriver CR, Kaufman S, Einsensmith RC, Woo SLC. Гіперфенілаланінемії. У: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. Метаболічні та молекулярні основи спадкової хвороби.7 видання. Нью-Йорк: Mc Graw Hill; 1995.с.1015-75.
  2. Campistol J, Lambruschini N, Vilaseca MA, Canbra FJ, Fuste E, Gomex L. Гіперфенілаланінемія. В: Sanjurjo P, Baldellou A, eds. Діагностика та лікування спадкових метаболічних захворювань. Мадрид: Ед Ергон С.А .; 2001.с.195-206.
  3. Гутьеррес Гарсія Е, Барріос Гарсія Б, Гутьєррес Гутьєррес Р, Даміані Россель А. Молекулярна характеристика кубинської фенілкетонурії. Rev Cubana Pediatr 2002; 75 (2): 101-5.
  4. MINSAP (Куба). Увага до фенілкетонурії на Кубі. Кубинська комісія з вроджених помилок метаболізму. Гавана: MINSAP; 2002.
  5. Campistol J, Arellano M, Poo P, Escofet C, Perez P, Vilaseca MA. Ембріопатія фенілкетонурії матері. Недостатньо діагностована причина розумової відсталості. Огляд 8 спостережень. Esp Ped 1999; 51: 139-42.
  6. Saudubray JM, Touati G, De Lonlay P, Barnerias C, Beyler C. Maldies hereditaires du metabolisme et grossesse. In: Azoulay Med. XVIII Journees de Tech Avenc in Gynecol Obstet Perinatol et Pediat. Париж: Ед ЕСКА; 2002. с.677-96.
  7. Абаді В. Le noveau ne de mere phenylcetonurique. У: Progres en Neonatologie J Nat Neonatol 1995; 15 (25): 117-26.
  8. Кауфман С. Оцінка можливої ​​нейротоксичності метаболітів фенілаланіну. J Pediatr 1989; 114: 895-900.
  9. Хенлі WB, Лі AW, Hanley AJ, Lehotay DC, Остін VJ. Гіпотирозинемія при ФКУ. Molec Genet Metabol 1999; 69: 286-94.
  10. Sierra C, Vilaseca MA, Moyano D, Brandi N, Campistol J.Антиоксидантний статус при гіперфенілаланінемії. Клін Чім Акта 1998; 276: 1-9
  11. Artuch R, Vilaseca MA, Moreno J, Lambruschini N, Cambra FJ, Campistol J. Зменшення концентрації убихинона-10 в сироватці крові у ФКУ. Am J Clin Nutr 1999; 70: 892-985.
  12. Звіт Робочої групи Ради з медичних досліджень з питань фенілкетонурії. Arc Dis Chil 1993; 68: 426-7.
  13. Burgard P, Bremer HJ, Buhrdel P, Clemens PC, Monch E. Обґрунтування німецьких рекомендацій щодо контролю рівня фенілаланіну при фенілкетонурії 1997. Eur J Pediatr 1999; 158: 46-54.
  14. Wappner R, Cho S, Kronmal RA, Schuett V, Seashore MR. Управління фенілкетонурією для досягнення оптимального результату: огляд вказівок щодо лікування фенілкетонурії та звіт про випробування батьків, пацієнтів та директорів клінік. Педіатрія 1999; 104: 68.
  15. Campistol J, Cambra F, Lambruschini N, Vilaseca MA, Fuste ME. Посібник ФКУ. Барселона: лікарня Сан-Хуан де Дей; 1997.
  16. Sculz B, Bremer HJ. Вживання поживних речовин та споживання їжі підлітками та молодими людьми з фенілкетонурією. Acta Pediatr 1995; 84: 743-8.
  17. Campistol J, Vilaseca MA, Cambra F, Lambruschini N. Діагностика, лікування та моніторинг гіперфенілаланінемії. Act Nutr 1998; 24: 22-9.

Отримано: 27 травня 2003 р. Затверджено: 23 вересня 2003 р.
доктор. Роберто Альварес Фумеро. Calle 23 esq N, 4to. Підлога. Ведадо. Гавана Куба.

Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, підпадає під ліцензію Creative Commons