Цей повний текст є відредагованою та переглянутою стенограмою лекції, проведеної в Основному теоретичному курсі та семінарах з онкології, організованому Центром профілактичної онкології У. Чилі з 6 квітня по 10 серпня 2005 р. Режисер: д-р Хосе Мануель Оєда.

полікістозу

Вступ

Матка людини, особливо відділ ендометрія, є однією з тканин, функція яких в основному регулюється циркулюючими стероїдами яєчникового походження. Дійсно, під час фолікулярної фази яєчника (або фази проліферації в ендометрії) естрадіол (Е2), що виробляється розвиваючими фолікулами, індукує проліферацію клітин в ендометрії, а після овуляції прогестерон (Р4), що продукується жовтим тілом (лютеїнова фаза), сприяє диференціація клітин ендометрію (секреторна фаза) (рис. 1).

Фігура 1. Яєчники та менструальний цикл людини

Отже, в ендокринно-метаболічних ситуаціях, пов’язаних з порушеннями концентрації в крові деяких гормонів і білків, таких як синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), процеси, що відбуваються в ендометрії, та спосіб реагування клітин на змінені біологічні стимули. постраждалих.

Загальні ознаки синдрому полікістозу яєчників

СПКЯ - одна з патологій, яка найчастіше пов’язана з безпліддям та періодичними абортами. Це дуже поширений розлад серед жінок дітородного віку, який вражає від 5 до 10% цієї групи жінок (1). Характеризується функціональною гіперандрогенією, крім порушень менструального циклу та гіперінсулінемії, пов’язаної з резистентністю до інсуліну, у 50% - 60% пацієнтів із СПКЯ (2). Крім того, у пацієнтів із СПКЯ підвищені не тільки рівні андрогенів у сироватці крові, але й рівні естрогену, тоді як рівні Р4 знижені (3). Гіперсекреція інсуліну разом із надмірною експресією ферменту P450cl7 (відповідального за синтез андрогену в клітинах клітини фолікула яєчника) збільшує внутрішньояєчникові андрогени і розвиток фолікулів зупиняється. Отже, відбувається накопичення невеликих підкіркових фолікулярних кіст і збільшується об’єм яєчників, що дає характерне ультразвукове зображення цього синдрому (рис.2).

Малюнок 2. УЗД яєчників пацієнтки з СПКЯ

Незважаючи на той факт, що СПКЯ була ідентифікована більше 60 років тому (4), сучасні знання показують це як синдром з великою неоднорідністю фенотипів і що представляє безліч аномалій; тому його етіопатогенез ще не встановлений і може включати поєднання генетичних та екологічних факторів. Крім того, цей синдром є основною проблемою здоров’я для жінок, що має наслідки за межі ендокринних та репродуктивних відхилень, і пов’язаний із такими захворюваннями, як діабет 2 типу, гіпертонія, зміна функції надниркових залоз та серцево-судинні захворювання (2, 3).

Попередні дослідження повідомляли, що ендометрій жінок із СПКЯ поводиться інакше, ніж ендометрій нормальних жінок, про що свідчить значне збільшення частоти абортів (1%) порівняно з нормальною популяцією (0,34%) (5, 6). Крім того, ендокринно-метаболічний стан, властивий СПКЯ, був пов'язаний з більшою ймовірністю розвитку гіперплазії ендометрія (35,7%), на що вказують дослідження, що встановлюють зв'язок між нульпаративними жінками, які страждають на СПКЯ, та гіперплазією ендометрію (7, 8). з яких 60, 15 та 25% були класифіковані як проста, складна гіперплазія та гіперплазія з цитологічною атипією відповідно (8). З іншого боку, повідомлялося, що стан СПКЯ представляє вищий відносний ризик (3,1) розвитку раку ендометрія (9, 10, 11) (рис. 3). Багатофакторний характер СПКЯ та його неоднорідність ускладнює знання факторів, пов’язаних із СПКЯ, що підвищують ризик розвитку гіперплазії та раку ендометрія, але вони включають ожиріння, естрогенну дію, не компенсовану Р4, нуліпарність, гіпертонію, цукровий діабет 2 типу та порушення менструального циклу, всі пов’язані з СПКЯ (12).

Малюнок 3. СПКЯ пов’язана зі збільшенням виробництва андрогенів у яєчниках, що призводить до порушення менструального циклу та дефіциту Р4. З іншого боку, підвищена ожиріння збільшує активність ароматази, що призводить до підвищення рівня біодоступності естрогенів. На додаток до естрогенів та Р4, високий рівень інсуліну, характерний для високого відсотка жінок із СПКЯ, також сприяє розвитку раку ендометрія, знижуючи рівень крові глобуліну, що зв’язує стероїдні гормони (ГСГГ), що підвищує рівні біодоступності естрогенів, які можуть дифундують в тканини ендометрія (малюнок, модифікований з Огляди природи 4: 579-590, 2004).

Стероїдні рецептори ендометрію

Відомо, що дії стероїдів у тканинах, включаючи ендометрій, опосередковуються специфічними рецепторами, які є важливими факторами транскрипції численних генів, особливо тих, що пов'язані з проліферацією клітин та контролем клітинного циклу. Експресія рецепторів вкрай контролюється циркулюючими стероїдами, тому зміна їх концентрації в плазмі може призвести до порушення регуляції експресії рецепторів ендометрію, що матиме негативні наслідки для імплантації та/або життєздатності та диференціації клітин ендометрія. З іншого боку, в останні роки було встановлено, що транскрипція, опосередкована рецепторами естрогену, може стимулюватися механізмами, незалежними від лігандів, і які залучають другі шляхи передачі, такі як MAPK, які стимулюють фосфорилювання в серинових залишках рецептора, що може бути тканиноспецифічним (13).

Рецептори естрогену ендометрія. У фізіологічних умовах вплив естрогенів на тканини ендометрія може здійснюватися за допомогою різних ізоформ, які містять рецептори. Показано, що естрогени (переважно Е2) здійснюють свою дію за допомогою двох ізоформ рецепторів, альфа та бета, кодованих двома різними генами, розташованими на хромосомах 6 та 14 відповідно. Експресія обох рецепторів збільшується під дією циркулюючого естрогену під час проліферативної фази нормального менструального циклу. Однак альфа-ізоформа переважно експресується в нормальному ендометрії людини, ендометрії хворих на СПКЯ та раку ендометрія (14, 15, 16). Переважання кожної з цих ізоформ залежить від тканини, і в певних випадках було описано протилежну дію між рецепторами-підтипами, оскільки вони зв’язані зі своїм лігандом. Крім того, враховуючи здатність обох ізоформ утворювати не тільки гомоднер, але й гетеродимери, відмінності у співвідношенні альфа/бета як за нормальних, так і для патологічних умов можуть мати важливі функціональні наслідки.

Корегулятори та їх дія на ендометрій людини. На додаток до ізоформ рецепторів, специфічність дії стероїдів регулюється білками, які називаються корегуляторами, які, серед іншого, належать до сімейства білків p160, і можуть бути співоактивуючими або супресируючими опосередковані стероїдними рецепторами. транскрипція генів (30, 31, 32). Ймовірно, що надмірна експресія коактиваторів або корепресорів у певній тканині призводить до збільшення або зменшення чутливості цієї тканини до дії стероїдів відповідно; тому важливо враховувати відносну концентрацію між цими регуляторами. Коактиваційна дія виробляється шляхом стабілізації попереднього ініціації комплексу транскрипції або завдяки здатності цих коактиваторів рекрутувати гістон-ацетилтрансферази, які через свою дестабілізуючу дію електростатичних зв’язків у ДНК можуть збільшити доступ факторів транскрипції до промотора, що сприяє транскрипції (33). З іншого боку, співрепресори рекрутують деацетилази, які спонукають хроматин приймати більш компактну структуру, яка пригнічує транскрипцію (33).

Гомеостаз ендометрія та його порушення регуляції

Оскільки ендометрій знаходиться під контролем статевих стероїдів, його гомеостаз регулюється гормонами під час менструального циклу, а отже, він піддається процесам ремоделювання через менструацію, проліферацію та диференціацію клітин ендометрія. Під час цих процесів існує специфічний баланс між апоптозом і проліферацією як в епітелії, так і в стромі (37, 38), і зміни цього балансу можуть бути фізіологічними, як це відбувається під час менструального циклу, але дія естрогенів не відбувається. регульований Р4, який є типовим для жінок із СПКЯ, може призвести до гіперплазії та раку ендометрія (39, 40). Однак існують також інші шляхи канцерогенезу ендометрія (41, 42).

З вищесказаного ясно, що стероїди, особливо естрогени, відіграють вирішальну роль у регулюванні життєдіяльності клітин ендометрія. Також відомо, що інсулін має мітогенну дію і тому є регулятором проліферації клітин у різних тканинах. У цьому контексті важливо підкреслити, що в дослідженнях ядерного антигену Ki-67, який є маркером клітинної проліферації, спостерігається збільшення проліферації в ендометрії пацієнтів із СПКЯ за відсутності апоптозу (43 ). Тому представляється розумним припустити, що у пацієнтів із СПКЯ спостерігається порушення регуляції гомеостазу ендометрію.

Нещодавно було запропоновано переглянути оцінку зв'язку між СПКЯ та раком ендометрія (2) завдяки дослідженню, проведеному Хардіманом та співавт. (44), в якому встановлено, що немає твердих епідеміологічних досліджень, які вказують на цю асоціацію, головним чином завдяки цьому впродовж десятиліть різні групи у всьому світі застосовували різні критерії для діагностики СПКЯ. Однак нещодавнє повідомлення підкреслює, що порушення менструального циклу (оліго або аменорея), ожиріння, гіперінсулінемія та зниження концентрації ГСПГ пов'язані як із СПКЯ, так і з раком ендометрія (45), отже, ці пацієнти, крім страждання від ендокринно-метаболічних розладів та репродуктивних проблем, вони мали б більшу ймовірність розвитку гіперплазії та/або раку ендометрія. З огляду на це, необхідно провести більше досліджень, які дозволять нам знати механізми, що контролюють ріст і поділ клітин в ендометрії жінок із СПКЯ, оскільки до цього часу немає досліджень з цього приводу.

Регулятори апоптозу в нормальному та патологічному ендометрії людини. Прото онкоген Bcl-2 кодує білок, який у фізіологічних умовах контролює проникність мітохондрій (46) та ендоплазматичної сітківки (47) та інгібує апоптоз, блокуючи вивільнення цитохрому С (48, 49, 50) . Цей білок демонструє циклічні зміни в нормальному ендометрії, що свідчить про взаємозв'язок з гормональним рівнем (51), а його надмірна експресія була б пов'язана з неопластичною трансформацією (52, 53). Повідомляється, що експресія Bcl-2 змінюється під час трансформації клітин у різних пухлинах людини (54) і зберігається при попередніх злоякісних ураженнях, зменшуючись, коли відбувається зміна на злоякісну. Крім того, було висунуто припущення, що E2 разом зі своїм рецептором регулює експресію Bcl-2 в ендометрії (55), що пов'язано зі збільшенням експресії цього білка в ендометрії жінок із СПКЯ порівняно з нормальним ендометрієм. (43).

З іншого боку, Bax функціонує як ген супресора пухлини і кодує білок, який надає проапоптотичний ефект (49, 47, 48), завдяки вивільненню мітохондріального цитохрому С, який активує каспази, ефекторні ферменти апоптотичного процесу (47). Нещодавно було встановлено, що експресія білка Bax значно знижується в ендометрії хворих на СПКЯ щодо експресії Bcl-2 (43). З іншого боку, повідомляється, що Bax експресується в гіперплазії ендометрія, тоді як він відсутній у 20,7% карцином ендометрія; ця втрата експресії пов'язана з мутацією гена Bax (56).

Молекули регуляції клітинного циклу в нормальному та патологічному ендометрії людини. Широко відомо, що нормальна проліферація клітин регулюється взаємодією між циклінами, циклінозалежними кіназами (CDKs), циклінозалежними інгібіторами кінази (CKIs) та продуктами протоонкогенів і генів супресорів пухлин (57, 58, 59, 60). Крім того, запропоновано кілька механізмів, за допомогою яких Е2 регулює білки, що беруть участь у клітинному циклі та у проліферації клітин, у звичайній ситуації; Серед них було запропоновано: індукція експресії цикліну D1; регуляція субклітинного розподілу CKIs p21 та p27; зв'язування цикліну D1 з рецептором естрогену, підвищення його транскрипційної активності та фосфорилювання рецептора естрогену активністю Cdk2 (61).

В дослідженнях на тваринах показано, що E2 зменшує час перебування клітин у фазі G1 та сприяє переходу G1/S клітин епітелію матки in vivo (62). З іншого боку, гормональні ефекти на клітинний цикл також локально модулюються факторами росту як у нормальному ендометрії, так і при раку ендометрія (63). З іншого боку, повідомлення з літератури вказують на те, що цикліни демонструють зміни в ендометрії при гіперплазії та раку ендометрія порівняно з нормальними; таким чином, як повідомляється, циклін А позитивно корелює з експресією Ki67 (64). Однак немає історії, яка б вказувала, що відбувається з циклінами в ендометрії пацієнтів із СПКЯ.

Відомо, що у фазі G1 цикліни утворюють комплекси з CDK, щоб зв’язуватися з білком ретинобластоми (Rb) і інактивувати його фосфорилюванням, і що це призводить до вивільнення білка E2F і прогресування до S фази клітинного циклу (65). Білок Rb зазвичай експресується в ендометрії в фазі проліферації та в ендометрії з гіперплазією, поступово зменшуючи його експресію до раку ендометрія (66). Однак досі не вивчено, чи існує взаємозв'язок між експресією цього білка та стероїдними рецепторами або внутрішньоклітинними концентраціями естрогенів. З іншого боку, здатність комплексів циклін/CDK фосфорилювати Rb інгібується інгібіторами CKI, які пригнічують кіназну активність комплексів циклін/CDK, що призводить до зупинки клітинного циклу (59, 67). Цікаво, що у ендометрії хворих на СПКЯ спостерігали зниження ядерної експресії CKI p27 у порівнянні з нормальною ендометрією, що пов'язано зі збільшенням експресії ядер CDK-2 у цих пацієнтів (43).

Регуляторні властивості проліферації клітин також були описані в білках, що пригнічують пухлину дію, таких як PTEN (Фосфатаза та гомолог тензину видаляються з хромосоми десять) (69), який виділяється своєю регуляторною дією на проліферацію клітин та міжклітинну адгезію. Серед описаних ефектів є: зниження рівня цикліну D1; збільшити показники інгібітора р27 (70); і активувати проапоптотичні молекули через Akt-залежні та незалежні шляхи (71). Білок PTEN має домен тирозин-фосфатази, а також має спільні характеристики з тензином, пептидом, пов'язаним з нитками актину та задіяним у механізмах міжклітинної адгезії. Завдяки своїй фосфатазній функції він може протидіяти дії кіназ та регулювати проліферацію клітин; і завдяки своїй гомології з тензином він може служити мостом між цитоскелетом і мембранними білками, такими як інтегрини або рецептори факторів росту або інсуліну. Важливо те, що ця взаємодія допомагає клітині розпізнати позаклітинний матрикс тканини, до якої він належить.

Мутації в гені PTEN (33,3%) були виявлені при гіперплазіях ендометрія, так само, як і при раку ендометрія (45,8%), і вважається, що, як і при мутаціях Ras, мутації PTEN можуть становити ранні події канцерогенезу ендометрія (72, 73, 74). Мутації PTEN призводять до фосфорилювання білка Akt, який за цих умов надає важливу антиапоптотичну дію. Таким чином, збільшення ендометрію пацієнтів із СПКЯ з фосфорильованим білком Akt спостерігалося з гіперплазією та без неї, що збігається з відсутністю апоптозу та зі зниженням експресії р27 в ендометрії цих пацієнтів (43).

Висновки

Немає сумнівів, що метаболізм стероїдів на рівні ендометрію людини є важливим для досягнення нормальної функції цієї тканини як на рівні репродуктивного процесу, так і проліферації клітин, апоптозу та диференціації, так що ендометрії піддані порушенням гормонального мікросередовища, як це відбувається при СПКЯ, недостатньо виконують репродуктивну функцію, оскільки вони перешкоджають імплантації ембріона, або вони зазнають невідповідності між проліферацією та апоптозом, що є ще одним фактором, який може призвести до неадекватного або патологічного зростання ендометрій у жінок з цим синдромом.

Ендокринно-метаболічний стан, властивий СПКЯ, є прекрасним прикладом аномальної дії стероїдів на регулятори клітинного циклу. З цієї причини необхідні додаткові дослідження, щоб допомогти ідентифікувати ранні маркери гіперплазії та раку ендометрія, а також локалізацію терапевтичних цілей у цих пацієнтів. Вищевикладене набуває особливої ​​актуальності, якщо вважати, що це жінки дітородного віку, які, крім страждаючих ендокринно-метаболічними та репродуктивними порушеннями, мають ризик розвитку раку ендометрія.