Протималярійні препарати - це препарати, що широко використовуються в декількох країнах для боротьби з ревматичними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит. У Мексиці вони продовжують широко прийматися через низьку вартість та незначні негативні наслідки, більшість з яких не є серйозними та оборотними. Однак на офтальмологічному рівні відбувається накопичення метаболітів цих препаратів, що спричиняє пошкодження зору, яке може стати незворотним. З цієї причини важливим є офтальмологічне обстеження та адекватне спостереження за цими пацієнтами. Клінічним випадком ми ілюструємо характерні офтальмологічні дані, а також фактори ризику токсичності сітківки, і нарешті обговорюються сучасні рекомендації щодо діагностики та спостереження у пацієнтів, які використовують ці препарати.

Вступ

Протималярійні препарати - хлорохін та гідроксихлорохін - широко відомі та застосовуються з моменту їх введення у 1943 та 1955 роках відповідно [1]. Вони часто використовуються як модифікуючі препарати при ревматичних аутоімунних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит [2] та системний червоний вовчак [3], серед інших.

Протималярійні препарати широко використовуються в Мексиці та інших країнах, що розвиваються, завдяки низькій вартості та хорошому профілі безпеки у порівнянні з іншими препаратами другої лінії [4] або в поєднанні з іншими препаратами [5]. Хоча гідроксихлорохін є менш токсичним, ніж хлорохін [6], використання останнього частіше зустрічається в Мексиці через нижчу вартість.

Найважливішою причиною припинення вживання протималярійних препаратів є несприятливі наслідки, пов’язані з їх вживанням. Описано безліч побічних ефектів, найбільш частими є шлунково-кишковий тракт (анорексія, втрата ваги, біль у животі, печія, нудота та блювота) (10-20%) та шкіра (алопеція, зміни пігментації, сухість, свербіж, висип: ексфоліативний, макулопапульозний, уртикарний, ліхеноїдний) (10%) [1], більшість з них не важкі та оборотні. Токсичне пошкодження сітківки є найсерйознішим несприятливим ефектом цих препаратів через ризик незворотної втрати зору. На додаток до токсичності на сітківці, протималярійні препарати можуть мати інші прояви токсичності на очному рівні, включаючи спірально-візерунчасту епітеліальну кератопатію, субкапсулярну катаракту, ретинопатію, атрофію зору, параліч акомодації та параліч екстраокулярних м’язів [7], [8].

Хоча токсичні ефекти сітківки були описані протягом декількох місяців після початку лікування [9], [10], у переважній більшості випадків ризик зростає з часом використання, він оцінюється приблизно в 1%, після 5 до 7 років використання хлорохіну [11]. Відкладення протималярійних препаратів на рівні сітківки є захворюванням, яке описується протягом багатьох років; оригінальний опис токсичності хлорохіну датується Гоббсом з 1959 року та ін. [12], тоді як токсичність гідроксихлорохіну вперше була описана в 1967 р. Шерером та ін. [13]. Частота захворювання варіюється залежно від використовуваного препарату, діагностичних критеріїв та стратегій скринінгу. Бейнстен повідомляє про початкову частоту токсичності хлорохіну 10% і лише 0,5% при розвиненій ретинопатії [8], тоді як частота токсичності гідроксихлорохіну повідомляється від 0,08% [14] до 3,4% [п'ятнадцять].

Діагностика, виявлення та моніторинг

Через тяжкість ураження очей, пов’язану із застосуванням протималярійних препаратів, різні асоціації розробили керівні принципи спостереження за цими пацієнтами. Одними з перших і найбільш широко використовуваних були ті, що були запропоновані Американською академією офтальмології (AAO) у 2002 р. [23], де згадується, що слід враховувати кілька факторів, найважливішим з яких є застосована доза; доза, що перевищує 400 мг/добу гідроксихлорохіну або перевищує 6,5 мг/кг ідеальної ваги для маленьких людей, і 250 мг/добу або більше 3 мг/кг ідеальної ваги для хлорохіну вважається ризикованою.

У світлі нових досліджень в 2011 році Американська академія офтальмології провела огляд цих рекомендацій [26], в якому кумулятивна доза (більше 1000 г для гідроксихлорохіну та більше 460 г для хлорохіну) вважалася найбільш підходящим параметром для моніторингу . Окрім дози, важливим фактором є також час лікування; Незважаючи на те, що в літературі описано, що ризик страждання токсичністю сітківки зростає після п'яти років використання, існують деякі фактори ризику для його більш раннього представлення: вік старше 60 років, збільшення жиру в організмі, захворювання нирок або печінки або попередня макулярна хвороба [26]. В останніх рекомендаціях, опублікованих у травні 2016 року [27], ще раз розглядається добова доза як найважливіший фактор ризику, але зараз вона базується на фактичній вазі пацієнта; припускають, що дози, що перевищують 5,0 мг/кг гідроксихлорохіну та більше 2,3 мг/кг хлорохіну, різко збільшують ризик, крім раніше описаного часу використання та застосування тамоксифену, що збільшує ризик у п'ять разів токсичніше.

Інші фактори ризику, не включені до тих, про які повідомляє рекомендація Американської академії офтальмології, були описані лише в деяких невеликих дослідженнях. Пальма Санчес та ін. згадайте системну артеріальну гіпертензію [6]. Дослідження на мексиканських пацієнтах (Araiza-Casillas та ін.) виявив, що виявлення хлорохіну на рівні рогівки збільшує ризик розвитку токсичності сітківки в п’ять разів, всупереч загальному консенсусу, який свідчить про те, що наявність рогівки verticilata через антималярійні відкладення він не корелює з токсичністю сітківки, крім того, що є оборотним процесом при припиненні прийому препарату [28], [29].

Діагностичний підхід до токсичності сітківки, пов'язаної з антималярійний
Сучасні рекомендації рекомендують проводити базове тестування протягом перших шести місяців від початку прийому препарату та щороку, якщо є клінічні дані, що свідчать про неминучу токсичність, або не пізніше п'ятого року безперервної терапії [26].

Нові офтальмологічні засоби дозволяють раннє виявлення перших змін ретинопатії за допомогою мультифокальної електроретинограми, оптичної когерентної томографії спектральної області або автофлюоресценції очного дна [26]. Мета проведення параклінічних досліджень навіть у безсимптомних пацієнтів зумовлена ​​тим, що структурні зміни передують симптомам, а втрата зору на запущених стадіях незворотна. Дотепер єдиним методом лікування є переривання прийому препарату. Хоча аномалії сітківки можуть прогресувати навіть після відміни препарату, прогресування після припинення набагато менше, якщо діагностується на ранніх термінах, коли ще немає пошкодження пігментного епітелію сітківки порівняно з пізньою стадією [22].

Допоміжні студії
На додаток до клінічного анамнезу та офтальмологічного обстеження для оцінки та своєчасної діагностики захворювання були оцінені різні допоміжні дослідження. На основі досліджень до 2002 року Американська офтальмологічна академія запропонувала використовувати фотографії очного дна, праймер Амслера, автоматизовану периметрію Хамфрі 10-2 та тести кольорового зору. Багато з цих досліджень замінено новим обладнанням, здатним оцінити більш тонкі зміни, ніж раніше використовувані дослідження.

На початкових стадіях єдиною знахідкою може бути зменшення фовеальної чутливості понад 5 дБ, яке, якщо вплив антималяріїв продовжиться, розвинеться до парацентральної скотоми від двох до восьми градусів від точки фіксації [31], яка може розвинутися до більш просунутих скотом.

Через мінливість результатів та сильну залежність від правильних показників, праймер Амслера був вилучений з рекомендацій Американської академії офтальмології з 2011 р. [26].

Останнє включення в діагностичний арсенал - дослідження автофлюоресценції сітківки (ФА), оскільки це неінвазивна діагностична процедура, яка дозволяє оцінити розподіл ліпофусцину та інших флуорофорів у пігментованому епітелії сітківки. На початкових стадіях, коли пошкодження пігментованого епітелію сітківки дуже незначне, автофлюоресценція може показати його через зменшення його автофлуоресценції, тоді як якщо пошкодження знаходиться на рівні фоторецепторів, це може проявлятися збільшенням автофлюоресценції через до накопичення детриту зовнішніх сегментів [48], [49]. Як і когерентна томографія спектрального домену та мультифокальна електроретинограма, зміни в автофлюоресценції можуть в деяких випадках передувати пошкодженню в автоматизованій периметрії.

Рекомендації щодо скринінгу
Хоча Американська офтальмологічна академія опублікувала рекомендації щодо скринінгу пацієнтів, які використовують протималярійні препарати, вони завжди повинні бути індивідуалізованими та враховувати, скільки факторів ризику має наш пацієнт (табл. 1). В ідеалі перед початком антималярійного застосування слід провести повну офтальмологічну оцінку, оскільки наявність захворювань сітківки або жовтої плями є відносним протипоказанням до використання цих препаратів. Окрім того, оскільки першою ознакою може бути витончення жовтої плями, рекомендується проводити допоміжні базові дослідження, які повинні включати автоматизовану периметрію та одне або декілька об’єктивних досліджень (томографія когерентності спектральної області, багатофокальна електроретинограма або автофлюоресценція). Нарешті, можна запропонувати персоналізовану консультацію щодо необхідності періодичних офтальмологічних обстежень та початкових симптомів токсичності сітківки, таких як зниження чутливості гостроти зору, труднощі з читанням або бачення скотоми в полі зору.

токсичність

Таблиця 1. Фактори ризику токсичності сітківки хлорхін/гідроксикохін.

Лікування

В даний час не існує методу лікування зворотного ураження сітківки від антималярійних препаратів, тому рання діагностика життєво необхідна для зменшення ризику серйозних пошкоджень зору. Поводження, яке слід виконувати після встановлення діагнозу, полягає у негайній призупиненні прийому ліків. Однак навіть після припинення прийому препарату токсичність сітківки може тривати протягом декількох місяців, а в деяких випадках і років; це пов’язано з тим, що протималярійні препарати зв’язуються з меланіном у пігментованих тканинах у всьому тілі [51], включаючи очне яблуко, і залишаються там протягом тривалого часу навіть після припинення їх застосування [52]. Через це за пацієнтом слід спостерігати, поки токсичність не стабілізується.

У випадках, коли одне з досліджень передбачає початкове пошкодження токсичності, доцільно повторити дослідження, щоб забезпечити результат, на додаток до проведення ретельного обстеження, щоб виключити інші причини зміни цього. Якщо аномальні дані повідомляються знову, пацієнта слід обговорити щодо ризиків та переваг продовження прийому препарату; у разі прийняття рішення про продовження прийому препарату кожні три місяці слід проводити більш ретельне клінічне спостереження та допоміжні дослідження, щоб підтвердити наявність токсичності. Як тільки токсичність сітківки буде підтверджена, її слід обговорити з лікуючим лікарем щодо зміни ліків.

Клінічний випадок

До офтальмологічного кабінету приходить 56-річна пацієнтка, яка повідомляє про трирічну історію зниження гостроти зору, яка повільно прогресує і погіршується в умовах недостатнього освітлення, супроводжуючись зором з кольоровими ореолами. Пацієнт заперечує очний біль, наявність скотоми або міодезопії.

Серед її важливого системного анамнезу пацієнтка має 9-річний діагноз генералізований червоний вовчак, який спочатку лікувався преднізолоном, метотрексатом (7,5 мг/тиждень), фолієвою кислотою (5 мг/день) та хлорохіном (Aralen®, Sanofi-Aventis: Мексика; при змінній дозі див. таблицю 2) протягом шести років. Перед початком лікування пацієнта провів обстеження у офтальмолога, який не виявив протипоказань для застосування хлорохіну. Після шести років використання пацієнт звертається до офтальмолога через зниження зору, який вказує на призупинення прийому препарату, показання обговорюється та підтримується ревматологом. Незважаючи на це, пацієнтка зазначає, що протягом останніх трьох років вона продовжувала знижувати гостроту зору.

Таблиця 2. Зміни ваги та дози у пацієнта.

При офтальмологічному обстеженні спостерігалася гострота зору 20/200 в обох очах без поліпшення при гострих отворах та здатність зору 20/30 з лінзами на обох очах. Рухи очей та зіничні рефлекси збережені. Внутрішньоочний тиск 12 мм рт. Ст. На праве око та 11 мм рт. Ст. На ліве око.

Під час біомікроскопії в обох очах спостерігається: кон’юнктива з пігментованим ураженням в лімбусі, прозора рогівка з ретрокератичними пігментними відкладеннями без ознак накопичення препарату, широка передня камера без клітин і прозора кришталик. При фундоскопії в обох очах спостерігаються такі характеристики: прозоре склоподібне тіло, прикладена сітківка без уражень, сосочок з чітко окресленими краями з центральним виходу судин та 0,6 виїмки, пляма з пігментною зміною (рис. 1а та 1б). Було проведено дослідження автофлюоресценції (Topcon TRCNW8S Plus, Токіо, Японія), яке продемонструвало кільцеподібне гіпоавтофлуоресцентне ураження, що оточує ямку, оточене гіперавтофлуоресцентною ділянкою через скупчення детриту із зовнішніх сегментів, "зображення бичачого ока" (Рисунок 1c та 1d). За цими висновками встановлюється діагноз токсичності макулярної плями хлорохіну.

Фігура 1. Фотографія очного дна, що показує макулярні зміни правого ока (а) та лівого ока (б). Автофлюоресценція правого ока (c) та лівого ока (d).

Для визначення ступеня пошкодження сітківки були проведені допоміжні дослідження: автоматичне дослідження периметрії Хамфрі 10-2 із цільовим стимулом та стратегією SITA-Standard, яке було надійним та демонструє абсолютну скотому парацентрального розташування з переважанням у верхніх квадрантах правого ока . і кільцеподібна, центрально розташована абсолютна скотома в лівому оці (рис. 2а та 2б).

Малюнок 2. Поля зору Хамфрі 10-2 праве око (a) та ліве око (b).

У таблиці 2 показано коливання дози та ваги пацієнта протягом усього періоду лікування. Зростання пацієнта 1,53 м. Кумулятивна доза становила приблизно 487 г, а середня вага - 3,14 мг/кг. Під час направленого допиту та згідно з лабораторними дослідженнями у пацієнта не було пошкоджень нирок або печінки, вторинних до основного захворювання.

Оптична когерентна томографія спектрального домену (CIRRUS, версія 7; Zeiss Jena, Німеччина) кубика макули 512x128 (інтенсивність 9/10) демонструє ділянки витончення сітківки та втрати шару з'єднання внутрішнього/зовнішнього сегмента фоторецепторів (зображення HD, Малюнки 3a та 3b).

Малюнок 3. Оптична когерентна томографія, що демонструє стирання внутрішнього/зовнішнього шару з'єднання в правому оці (a) та лівому оці (b).

Обговорення

На додаток до факторів ризику, пацієнт відображає результати, описані раніше в допоміжних дослідженнях, які дозволяють встановити остаточний діагноз, наприклад, втрата стиків внутрішнього та зовнішнього сегментів фоторецепторів, виявлених в оптичній когерентній томографії [26]. доповнення до генералізованого витончення жовтої плями [41]. При автофлюоресценції ділянки гіперавтофлюоресценції через пошкодження на рівні фоторецепторів чергуються з ділянками гіпоавтофлюоресценції через пошкодження пігментованого епітелію сітківки [48], [49]. Нарешті, автоматизована кампіметрія продемонструвала переважно верхню парацентральну абсолютну скотому в правому оці та кільцеву в лівому оці у центральних двох-восьми градусах.

Завершення

Токсичність сітківки внаслідок використання хлорохіну/гідроксихлорохіну - це стан, який може спричинити серйозні та незворотні втрати зору. На сьогоднішній день найкращим методом лікування є своєчасна діагностика, тому скринінгові дослідження слід проводити у всіх пацієнтів, які їх використовують. у цьому випадку порушення зору можуть тривати після припинення лікування.

Від авторів
Інтерес до публікації цієї справи полягає у згадці про зміни в керівних принципах Американської академії офтальмології щодо скринінгу цієї групи пацієнтів, на додаток до того, щоб показати, що, хоча керівні принципи Американської академії офтальмології є гарною орієнтацією, це важливо персоналізувати скринінг та обговорити його з пацієнтом.

Конфлікт інтересів
Автори заповнили форму декларації ICMJE про конфлікт інтересів та заявляють, що не отримували фінансування для звіту; не мати фінансових відносин з організаціями, які можуть зацікавити публікацію статті, протягом останніх трьох років; і відсутність інших стосунків або діяльності, які можуть вплинути на опубліковану статтю. Форми можна запитати, зв’язавшись з відповідальним автором або редакційним керівництвом Журналу.

Фінансування
Автори заявляють, що зовнішніх джерел фінансування не було.