гіпертонією

  • предметів
  • реферат
  • вступ
  • Серцево-судинні та метаболічні ефекти класичної циркулюючої РАН
  • Вплив RAS-блокади на серцево-судинні та метаболічні порушення під час старіння
  • Церебральний RAS, гіпертонія та старіння
  • Церебральний RAS, інсулінорезистентність та старіння
  • Взаємодія ангіотензину II та лептину на вегетативну регуляцію
  • висновки

предметів

  • старіння
  • Вегетативна нервова система
  • Серцево-судинна біологія
  • високий тиск

реферат

Схема запропонованих функцій, пов'язаних з дисбалансом у вегетативній нервовій системі під час старіння. Під час старіння відбувається зміщення балансу вегетативної нервової системи (ВНС) у бік симпатичної нервової системи (СНС). На це можуть впливати циркулюючі або місцеві рівні ангіотензину (Ang) II та лептину в мозку. Вважається, що нижча активність парасимпатичної нервової системи (ПСНС), принаймні частково, зумовлена ​​віковим зменшенням Ang- (1-7). Нижчий Ang- (1-7) і вищий Ang II або лептин у мозковому мозку можуть схилити до зниження чутливості барорецепторного рефлексу (BRS) для контролю частоти серцевих скорочень та варіабельності серцевого ритму (HRV), які пов'язані зі старінням BRS та HRV сприяють ураженню органів-мішеней, включаючи метаболічну дисфункцію з підвищеним артеріальним тиском або без нього. Повнокольорова версія цього зображення доступна в щоденному журналі Hypertension Research.

Повнорозмірне зображення

Серцево-судинні та метаболічні ефекти класичної циркулюючої РАН

Відомо, що рівень циркулюючого ангіотензину II збільшується при метаболічних захворюваннях, подібно до результатів есенціальної гіпертензії, і тісно корелює з ознаками резистентності до інсуліну. 26, 27 Як нещодавно досліджували, ангіотензин II може сприяти розвитку інсулінорезистентності за допомогою ряду механізмів, включаючи підвищення рівня окисного стресу, стимулювання вивільнення альдостерону, зменшення сенсибілізуючого рівень інсуліну гормону адіпонектину, втручання у внутрішньоклітинні сигнальні шляхи інсуліну та безпосереднє придушення β. клітин. 26, 43 Однак у нормальних умовах, як видається, переважають ефекти ангіотензину II на стимуляцію симпатичного відтоку та на зменшення кровотоку скелетних м’язів або контроль термогенезу. Хронічна підшкірна інфузія низьких доз ангіотензину II зменшує масу тіла, зменшує споживання їжі та посилює метаболізм у спокої у нормотензивних гризунів. 44, 45 Крім того, внесок ангіотензину II у метаболічні функції здорових людей не є очевидним, оскільки гостра інфузія може або поліпшити, або погіршити чутливість до інсуліну залежно від глікемічних умов. 46, 47

Вплив RAS-блокади на серцево-судинні та метаболічні порушення під час старіння

Важливо, що сприятливий вплив системної блокади RAS на вікові патологічні дані спостерігається навіть за відсутності змін артеріального тиску. У щурів Fischer 344 тривале пероральне введення АРБ зменшує циркулюючий рівень інсуліну та лептину, покращує чутливість до інсуліну, зменшує масу тіла та запобігає активації внутрішньониркової RAS та ниркового фіброзу незалежно від тиску. Ці дані свідчать про сприятливий вплив блокади RAS на метаболічні функції та показники ниркової недостатності за відсутності серцево-судинних ефектів. Недавні дослідження показують, що щури Fischer 344 також демонструють збільшення реніну та ангіотензиногену та зменшення рецептора лептину та мРНК PI3K у спинному мозку під час старіння. 71 Хронічна блокада RAS змістила структуру експресії генів у спинному мозку цих тварин у напрямку, який сприяв би виробленню ангіотензину (1-7), а також сприяв передачі сигнальних шляхів лептину та інсуліну для сприятливих метаболічних ефектів. Потрібно оцінити, чи є паралельні зміни в експресії білка або активності ферментів. Однак ці зміни узгоджуються із загальним покращенням серцево-судинної та метаболічної функцій у цих тварин після блокади RAS.

Церебральний RAS, гіпертонія та старіння

Старіння нормотензивних щурів характеризується підвищенням артеріального тиску та зниженням чутливості барорефлексу до контролю частоти серцевих скорочень. 57, 83, 84 Функціональні дослідження дають докази того, що блокада рецепторів ангіотензину II у nTS покращує чутливість до барорефлексів у подібних межах у старших та молодших щурів Спраг-Доулі. Навпаки, блокада рецепторів ангіотензину (1-7) погіршує чутливість до барорефлексу у молодих, але не старших щурів Спрег-Доулі, що свідчить про втрату ефекту ангіотензину (1-7) на модуляцію барорефлексу під час старіння. Втрата ефектів ангіотензину (1-7) пов'язана зі зниженням експресії гена нелізинового ферменту в спинному мозку старших щурів, що, можливо, свідчить про зменшення вироблення пептидів шляхом старіння. Однак не було відмінностей між мРНК АПФ, АСЕ2 або масою рецепторної маси між молодими та старшими тваринами. 57 Ці дані можуть свідчити про те, що дефіцит ангіотензину (1-7), який протидіє дії ангіотензину II, сприяє зменшенню функції барорефлексу під час старіння.

Нарешті, хоча і не в центрі уваги цього огляду, периферичні та мозкові РАН були залучені до багатьох вікових змін, незалежно від контролю гіпертонії. Системне введення інгібіторів АПФ та БРА у нормальних пацієнтів захищає від вікового зниження мітохондріальної здатності, пізнання, навчання, пам’яті та фізичної працездатності. 99, 100, 101 Лікування більшою кількістю ліпофільних інгібіторів АПФ виявляється кращим у запобіганні вікового зниження когнітивних функцій, незважаючи на подібний ефект зниження артеріального тиску. 102 Нові дані свідчать про те, що активація RAS головного мозку, зокрема, ангіотензину II, може сприяти окислювальному стресу та запаленню, що також сприяє прогресуванню когнітивного спаду та втрати дофамінергічних нейронів, пов’язаних із хворобою Альцгеймера та хворобою Паркінсона. 103, 104 Ці висновки конкретно не стосуються незалежної переваги блокади ангіотензину II порівняно зі збільшенням ангіотензину (1-7) на сприятливий ефект лікування, але надають додаткове обґрунтування використання препаратів, орієнтованих на RAS, у місцях похилого віку.

Церебральний RAS, інсулінорезистентність та старіння

Експресія генів рецептора лептину та PI3K у спинному мозку. ПЛР у реальному часі проводили за допомогою специфічних наборів праймерів/зондів (Applied Biosystems, Life Technologies Corp., Карлсбад, Каліфорнія, США) для вимірювання відносної експресії генів рецептора лептину та регуляторної субодиниці p85a сигнального шляху PI3K у дорсальній тканині стовбура. . від наївних молодших (YG, 12-20 тижнів) та старших (старих, 65-80 тижнів) Sprague-Dawley (SD), ASrAOGEN (AS) та (mRen2) 27 (mRen2) щурів (n = 6-8 щурів на групу ))). Дані виражаються як експресія гена щодо контролю рибосомної РНК 18S. a ) мРНК рецептора лептину була значно вищою у молодих АС порівняно з молодими щурами SD та mRen2 (* P # P # P

Взаємодія ангіотензину II та лептину на вегетативну регуляцію

У розподілі вегетативних шляхів, що беруть участь у регуляції серцево-судинної проти. Існує значне перекриття метаболічних функцій. Зокрема, анатомічна локалізація рецепторів інсуліну та лептину накладається на рецептори ангіотензину на периферії та в стовбурі мозку та гіпоталамусі, що впливає на споживання їжі, контроль глікемії та серцево-судинну регуляцію. 105, 106 Ці гормони також використовують подібні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, 106, 115, які забезпечують потенційну ділянку перехресної передачі. Недавні дослідження дають докази того, що лептин діє в гіпоталамусових зонах, збільшуючи симпатичний відтік і підвищуючи артеріальний тиск. 116 Рецептори лептину також розподіляються по агарентам блукаючого ядра та ядрам стовбура мозку, таким як nTS, і функціонують для погіршення барорефлекторної чутливості для контролю частоти серцевих скорочень, збільшення симпатичного відтоку до серцево-судинних органів та підвищення тиску. 114, 117 Ці дані свідчать про розгалужену мережу лептинових дій, яка охоплює різні ділянки мозку.

В ізольованих адипоцитах від людини та гризунів ангіотензин II стимулює вироблення та секрецію лептину, що свідчить про регуляторну залежність між двома пептидами. 118, 119 У лептинодефіцитних об/об мишей активність АПФ у плазмі та легенях знижена. Системне відновлення лептину у цих тварин підвищує рівень АПФ та ангіотензину ІІ та посилює реакцію депресантів на системний каптоприл. Навпаки, генетична делеція АПФ зменшує циркулюючий лептин у гризунів 42, а хронічне лікування інгібіторами АПФ та АРБ знижує рівень циркулюючого лептину у гризунів із ожирінням та пацієнтів з гіпертонічною хворобою. 37, 121, 122 У нормотензивних щурів внутрішньоцеребровентрикулярне введення лозартану або каптоприлу шляхом внутрішньоцеребровентрикулярного введення запобігає збільшенню симпатичного відтоку до нирок та коричневої жирової тканини, опосередкованої лептином. Підтверджуючи важливість рецепторів ангіотензину II, симпатична активація у відповідь на лептин також послаблюється у мишей із загальною делецією рецептора AT1a. Ці дані свідчать про полегшення взаємодії між ангіотензином II та лептином щодо серцево-судинних та метаболічних ефектів.

Нарешті, молодші щури ASrAOGEN з нижчою тонною ангіотензину II в nTS для придушення барорецепторного рефлексу демонструють посилену реакцію на мікроін’єкцію лептину nTS з точки зору впливу на чутливість до барорефлексу. 114 Підвищена чутливість до екзогенного лептину пов’язана з посиленою регуляцією експресії рецепторів лептину та експресії гена p85a у спинному мозку цих тварин (рис. 2). Навіть під час старіння щури ASrAOGEN зберігають чутливість до введення лептину в стовбур мозку, на відміну від втрати ефекту лептину на модуляцію барорефлексу у старих щурів Спраг-Доулі у подібних дозах. 124 Підтримка лептинових відповідей у ​​літніх щурів ASrAOGEN супроводжується постійною регуляцією рецептора лептину мозку та мРНК p85α у порівнянні з віком Спраг-Доулі та (mRen2) 27 щурів (рис.2). Підвищена чутливість до лептину за наявності низьких рівнів циркулюючого лептину може сприяти позитивному метаболічному профілю у цих тварин. Підтримання низького рівня лептину в подальшому запобіжить шкідливу серцево-судинну дію гормону, включаючи симпатичну активацію, дисфункцію барорефлексу та гіпертонію.

висновки