КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Міфенакс 250 мг твердих капсул
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна капсула містить 250 мг мофетилу мікофенолату. Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Тверда капсула (капсула)
Капсула: серцевина непрозора карамельна, рельєфна "250" в ось чорною фарбою. Обкладинка світло-блакитна, непрозора, надрукована "М" осьово чорним чорнилом.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Міфенакс показаний у комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами для профілактики гострого відторгнення трансплантата у пацієнтів після алогенної трансплантації нирок, серця або печінки.
4.2 Дозування та спосіб введення
Лікування міфенаксом має розпочинати та проводити кваліфікований фахівець з трансплантації органів.
Використовувати після трансплантації нирки
Пероральну дозу Myfenax слід вводити протягом 72 годин після трансплантації. Рекомендована доза для пацієнтів з трансплантацією нирки становить 1,0 г двічі на день (2 г добової дози).
Педіатричне населення у віці від 2 до 18 років
Рекомендована доза мофетилу мікофенолату становить 600 мг/м2, що застосовується перорально двічі на день (до максимальної дози 2 г на день). Капсули Myfenax слід призначати лише пацієнтам з площею тіла не менше 1,25 м². Пацієнтам з площею тіла від 1,25 до 1,5 м² можуть бути призначені капсули Myfenax у дозі 750 мг двічі на день (1,5 г на добу). Пацієнтам з площею тіла більше 1,5 м² капсули Myfenax можна призначати у дозі 1 г двічі на день (2 г добової дози).
Оскільки деякі побічні реакції були більш поширеними у цій віковій групі порівняно з дорослими пацієнтами (див. Розділ 4.8), може знадобитися тимчасове зменшення дози або припинення лікування. Це слід розглядати як серйозні клінічні фактори, включаючи тяжкість реакції.
Педіатричне населення 2) слід уникати доз, що перевищують 1 г двічі на день, крім періоду безпосередньо після трансплантації. За цими пацієнтами також слід ретельно спостерігати. У післяопераційному періоді у пацієнтів із затримкою відновлення функції нирок корекція дози не потрібна (див. Розділ 5.2). Немає даних щодо пацієнтів з трансплантацією серця або печінки з важкими хронічними порушеннями функції нирок.
Важкі порушення функції печінки
Корекція дози не потрібна пацієнтам з трансплантацією нирки з важким захворюванням печінки. Немає даних щодо пацієнтів з трансплантацією серця з важким ураженням печінкової паренхіми.
Терапія під час відторгнення
Мікофенольна кислота (МРА) є активним метаболітом мофетилу мікофенолату. Відторгнення ниркового трансплантата не викликає змін у фармакокінетиці МРА; не вимагає зменшення дози або припинення прийому препарату Міфенакс. Немає причин коригувати дозу Myfenax після відмови від трансплантації серця. Немає даних про фармакокінетику під час відторгнення печінкового трансплантата.
Запобіжні заходи, які слід вжити перед поводженням з лікарським засобом або його введенням
Через підтверджену тератогенну дію мофетилу мікофенолату на щурах та кроликах, капсули Myfenax не слід розкривати або подрібнювати, щоб запобігти вдиханню або прямому контакту порошку, що міститься в капсулах Myfenax, зі шкірою або слизовими оболонками. У разі такого контакту ретельно промийте уражену ділянку водою з милом; Якщо ліки потрапляє в очі, їх слід промити чистою водою.
4.3 Протипоказання
Міфенакс не можна застосовувати пацієнтам з підвищеною чутливістю до мофетилу мікофенолату, мікофенольної кислоти чи будь-якої допоміжної речовини, переліченої в розділі 6.1. Спостерігались реакції гіперчутливості до міфенаксу (див. Розділ 4.8).
Міфенакс не можна застосовувати жінкам дітородного віку, які не використовують високоефективну контрацепцію (див. Розділ 4.6).
Лікування препаратом Міфенакс не слід розпочинати у жінок дітородного віку без підтвердженого тесту на вагітність, який унеможливлює випадкове застосування під час вагітності (див. Розділ 4.6).
Міфенакс не слід застосовувати під час вагітності, якщо не існує альтернативного лікування для запобігання відторгненню трансплантата (див. Розділ 4.6).
Myfenax не можна застосовувати жінкам, які годують груддю (див. Розділ 4.6).
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Пацієнти, які отримують імунодепресанти, включаючи комбінацію препаратів, включаючи Myfenax, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших видів раку, особливо шкіри (див. Розділ 4.8). Здається, цей ризик пов’язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням будь-якого конкретного препарату. Щоб мінімізувати ризик раку шкіри, зазвичай рекомендується використовувати захисний одяг для обмеження впливу сонячного світла та ультрафіолетового (УФ) випромінювання та використовувати сонцезахисні креми з високим коефіцієнтом захисту.
У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, включаючи міфенакс, підвищений ризик розвитку опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та найпростіших), летальних інфекцій та сепсису (див. Розділ 4.8). Ці інфекції включають спочатку приховані реактивовані вірусні інфекції, такі як напр. реактивований вірусний гепатит В або типу С та поліомавірусні інфекції (вірус БК, асоційований з нефропатією, вірус JC асоційований з прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією ПМЛ).
Повідомлялося про випадки гепатиту В або гепатиту С. У пацієнтів з носіями, які отримували імунодепресанти. Ці інфекції часто асоціюються з високим загальним імунодепресивним навантаженням і можуть призвести до тяжких або летальних станів, які слід враховувати лікарям при диференціальній діагностиці імунодепресивних пацієнтів із ниркова недостатність або неврологічні симптоми.
Повідомлялося про випадки гіпогаммаглобулінемії, пов’язаної з рецидивуючими інфекціями, у пацієнтів, які приймали мофетил мікофенолат у комбінації з іншими імунодепресантами. У деяких з цих випадків перехід з мофетилу мікофенолату на альтернативний імунодепресант призвів до повернення рівня IgG у сироватці до контрольного діапазону. Рівні імуноглобуліну в сироватці крові слід вимірювати у пацієнтів, які отримують мофетил мікофенолат, у яких розвиваються рецидивуючі інфекції. У разі стійкої клінічно значущої гіпогаммаглобулінемії слід розглянути відповідний клінічний підхід, враховуючи потужний цитостатичний ефект, який мікофенольна кислота надає на Т- та В-лімфоцити.
Повідомлялося про випадки бронхоектатичної хвороби у дорослих та дітей, які приймали мофетил мікофенолат у комбінації з іншими імунодепресантами. У деяких з цих випадків перехід з мофетилу мікофенолату на альтернативний імунодепресант призвів до поліпшення респіраторних симптомів. Ризик бронхоектазів може бути пов'язаний з гіпогаммаглобулінемією або безпосереднім впливом МФК на легені. Також повідомлялось про поодинокі випадки інтерстиціальної хвороби легенів та легеневого фіброзу, деякі з яких мали летальний результат (див. Розділ 4.8). Рекомендується обстежити пацієнтів, у яких розвиваються стійкі легеневі симптоми, такі як кашель та задишка.
Кров та імунна система
У пацієнтів, які отримують міфенакс, слід спостерігати за розвитком нейтропенії, яка може бути пов’язана лише із застосуванням міфенаксу, іншими супутніми лікарськими препаратами, вірусними інфекціями або їх комбінацією. Пацієнтам, які отримують міфенакс, слід перевіряти показники крові щотижня протягом першого місяця, двічі на місяць протягом другого та третього місяців лікування, а потім з інтервалом щомісяця протягом першого року лікування. Якщо розвивається нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів 100 мкг/мл), невеликі кількості MPAG усуваються гемодіалізом. Секвестранти жовчних кислот, напр. холестираміну, зменшують AUC MPA через втручання в ентерогепатичну циркуляцію лікарських засобів (див. розділ 4.9).
Виведення МРА залежить від декількох транспортерів. Органічні аніон-транспортуючі поліпептиди (OATP) та білок 2 (MRP2), пов'язаний із стійкістю до різних лікарських засобів, беруть участь у секреції МРА; Ізоформи OATP, MRP2 та білок стійкості до раку молочної залози (BCRP) є транспортерами, пов’язаними з екскрецією глюкуроніду з жовчю. Білок 1, який асоціюється з множинною резистентністю до лікарських засобів (MDR1), також здатний транспортувати МРА, але, здається, його внесок стосується лише процесу всмоктування. МФК та його метаболіти в нирках сильно взаємодіють з нирковими транспортерами органічних аніонів.
У безпосередній період після трансплантації (2) на 28-75% вище, ніж у здорових здорових осіб або у пацієнтів з легким ступенем ниркової недостатності. Середня AUC MPAG була в 3-6 разів вищою після одноразового прийому у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, ніж у пацієнтів із легкою нирковою недостатністю або у здорових здорових пацієнтів. Цей факт відповідає відомому способу ниркової екскреції MPAG. Дослідження повторних доз мофетилу мікофенолату не проводились у пацієнтів з важкою хронічною нирковою недостатністю. Немає даних щодо пацієнтів з трансплантацією серця або печінки з важкою хронічною нирковою недостатністю.
Затримка функції ниркового трансплантата
У пацієнтів із затримкою функції трансплантата нирки середня AUC МФК (0-12 годин) була порівнянна з такою у пацієнтів з трансплантацією без уповільненої функції трансплантата. Середня AUC MPAG плазми крові (0-12 годин) була в 2-3 рази вищою, ніж у пацієнтів з трансплантацією без уповільненої функції трансплантата. У пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата може спостерігатися тимчасове збільшення вільних фракцій та концентрації МФК у плазмі. Здається, що коригування дози Myfenax не потрібне.
Порушення функції печінки
У добровольців із алкогольним цирозом виявлено процеси глюкуронізації МФК у печінці
відносно не страждає через паренхіму печінки. Вплив захворювання печінки на цей процес, ймовірно, залежить від типу захворювання. Однак захворювання печінки з переважанням ураження жовчовивідних шляхів, такі як первинний біліарний цироз, можуть виявляти інший ефект.
Фармакокінетичні параметри оцінювали у 49 педіатричних хворих з трансплантацією нирки (віком від 2 до 18 років), які отримували мофетил перорально мікофенолат у дозі 600 мг/м2 двічі на день. При цій дозі значення AUC MPA були подібними до значень у дорослих пацієнтів з трансплантацією нирки, які отримували мікофенолат 1 г двічі на день у безпосередній та пізній післятрансплантаційний період. Значення AUC MPA у різних вікових групах були однаковими у безпосередній та пізній періоди після трансплантації.
Фармакокінетичні властивості мофетилу мікофенолату (≥ 65 років) офіційно не оцінені.
Пацієнти, які приймають оральні контрацептиви
Вивчення одночасного прийому мікофенолату (1 г двічі на день) та комбінованих пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол (0,02 мг до 0,04 мг) та левоноргестрел (0,05 мг до 0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестоден (0,05-0,10 мг) проведена у 18 жінок (які не перенесли трансплантацію та не приймали інших імунодепресантів) протягом 3 послідовних менструальних циклів не показала жодного клінічно значущого впливу мікофенолату на попередження овуляції пероральними контрацептивами. Рівень лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулотропіну (ФСГ) та прогестерону в сироватці крові суттєво не впливав. Введення мофетилу мікофенолату не впливало на фармакокінетику пероральних контрацептивів (див. Також розділ 4.5).
5.3 Доклінічні дані про безпеку
На експериментальних моделях мофетил мікофенолат не виявляв канцерогенних ефектів. Введення найвищої дози тваринам у дослідженнях канцерогенності призвело до приблизно 2-3-кратного системного впливу (AUC або Cmax), що спостерігався у пацієнтів з нирковою трансплантацією, які отримували препарат у рекомендованій клінічній дозі 2 г/день, та у 1,3-2 рази системного впливу ( AUC або Cmax), що спостерігається у пацієнтів з трансплантацією серця, які отримують рекомендовану клінічну дозу 3 г/добу.
Два тести на генотоксичність (аналіз in vitro мишачої лімфоми та in vivo аналіз мікроядерного кісткового мозку миші) показали, що мофетил мікофенолат може спричинити хромосомні аберації. Ці ефекти можуть бути пов'язані з фармакодинамічним механізмом дії, тобто j. з пригніченням синтезу нуклеотидів у чутливих клітинах. Інші тести in vitro на генні мутації не показали генотоксичної активності.
Мофетил мікофенолат, який застосовували у пероральних дозах до 20 мг/кг/день, не впливав на фертильність самців щурів. Системна експозиція при цій дозі в 2-3 рази перевищує клінічну експозицію при рекомендованій клінічній дозі 2 г/добу у пацієнтів із трансплантацією нирки та в 1,3-2 рази більше клінічної експозиції при рекомендованій клінічній дозі 3 г/добу у пацієнтів з трансплантацією серця ... У дослідженнях фертильності та репродукції на самках щурів пероральні дози 4,5 мг/кг/добу спричиняли вади розвитку (включаючи анофтальмію, недостатність щелепи та гідроцефалію) у нащадків першого покоління без токсичності для матері. Системна експозиція при цій дозі становила приблизно 0,5-кратну клінічну експозицію при рекомендованій клінічній дозі 2 г/добу у пацієнтів із трансплантацією нирки та приблизно 0,3-кратну клінічну експозицію при рекомендованій клінічній дозі 3 г/добу у пацієнтів з трансплантацією серця . Ніякого впливу на фертильність або репродуктивні параметри не спостерігалося ні у самок, ні у наступного покоління.
Дослідження тератогенності у щурів та кроликів повідомляли про випадки резорбції плода та вади розвитку у щурів при 6 мг/кг/добу (включаючи анофтальмію, щелепу та гідроцефалію) та у кроликів при 90 мг/кг/добу (включаючи серцево-судинні та ниркові порушення, такі як серцева ектопія, ниркова ектопія, діафрагмальна та пупкова грижа), без ознак токсичності для матері. Системна експозиція при цій дозі приблизно дорівнювала або менше 0,5 рази клінічної експозиції при рекомендованій клінічній дозі 2 г/добу у пацієнтів із трансплантацією нирки та приблизно в 0,3 рази більше клінічної експозиції при рекомендованій клінічній дозі 3 г/добу у пацієнти з трансплантацією серця (див. розділ 4.6).
Найбільш ураженими органами в токсикологічних дослідженнях мофетилу мікофенолату у щурів, мишей, собак та мавп були гемопоетична та лімфатична системи. Ці ефекти мали місце при системному опроміненні, яке було рівним або меншим, ніж клінічне опромінення при рекомендованій дозі 2 г/добу у пацієнтів з трансплантацією нирки. Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту спостерігались у собак при системному впливі, рівному або меншому, ніж клінічний вплив при рекомендованій дозі. У мавп також спостерігались дегідратаційні побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту та нирок при найвищих дозах (системна експозиція, що дорівнює або перевищує клінічну експозицію). Профіль неклінічної токсичності мофетилу мікофенолату, схоже, відповідає побічним реакціям, що спостерігаються в клінічних випробуваннях на людях. Зараз ці дослідження надають дані про безпеку, які представляють більш відповідні дані для людської популяції (див. Розділ 4.8).