оболонкою

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Nerlynx 40 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить нератинібу малеат, еквівалентний 40 мг нератинібу.

Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.

Овальна червона таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з тисненням “W104” на одній стороні. Розміри таблетки 10,5 мм x 4,3 мм при товщині 3,1 мм.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Nerlynx показаний для тривалого ад'ювантного лікування дорослих пацієнтів з раком молочної залози на ранніх стадіях та позитивний на рецептори гормонів з надмірною експресією/ампліфікацією HER2, яка припинила ад’ювантну терапію на основі трастузумабу менше року тому.

4.2 Дозування та спосіб введення

Лікування Nerlynx повинно розпочинати і контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Рекомендована доза Nerlynx становить 240 мг (шість таблеток по 40 мг), що приймаються всередину один раз на день, безперервно протягом одного року. Nerlynx слід приймати під час їжі, бажано вранці. Пацієнти повинні розпочати лікування протягом року після припинення лікування трастузумабом.

Коригування дози через побічні реакції

Рекомендується коригувати дозу Nerlynx на основі індивідуальної безпеки та переносимості. Лікування деяких побічних реакцій може вимагати переривання дози та/або зменшення дози, як зазначено в таблицях 1, 2, 3 та 4.

Слід припинити прийом Nerlynx у пацієнтів:

  • якщо вони не можуть відновити токсичність, пов’язану з лікуванням, до ступеня 0 до 1;
  • у випадку токсичності, що призводить до затримки лікування більше ніж на три тижні, або
  • у пацієнтів, які не можуть переносити дозу 120 мг на добу.

Інші клінічні ситуації можуть призвести до коригування дози відповідно до клінічних показань (наприклад, нестерпна токсичність, стійкі побічні реакції 2 ступеня тощо).

Таблиця 1: Коригування дози Nerlynx через побічні реакції

Рівень дози Доза Nerlynx
Рекомендована початкова доза 240 мг це
Перше зменшення дози 200 мг це
Друге зменшення дози 160 мг це
Третє зменшення дози 120 мг це

Таблиця 2: Коригування дози для Nerlynx та лікування - загальна токсичність *

Ступінь токсичності † Виміряйте
3 ступінь Припиніть прийом Nerlynx до відновлення до рівня ≤1 або початкового рівня протягом 3 тижнів після припинення лікування. Потім відновіть прийом Nerlynx на наступному нижчому рівні дози. Якщо токсичність 3 ступеня не покращується протягом 3 тижнів, назавжди припиніть прийом Nerlynx.
4-й ступінь Припиніть назавжди Nerlynx.

* Інформацію про лікування діареї та гепатотоксичності можна знайти в таблицях 3 та 4 нижче
† Відповідно до CTCAE v4.0

Коригування дози при діареї

Лікування діареї вимагає правильного застосування протидіарейних препаратів, корекції дієти та відповідної корекції дози Nerlynx. Вказівки щодо коригування дози Nerlynx від діареї наведені в таблиці 3.

Таблиця 3: Коригування дози при діареї

ULN = Верхня межа Норма; АЛТ = аланінамінотрансфераза
* Відповідно до CTCAE v4.0

Коригування дози не потрібно. Немає даних щодо пацієнтів віком ≥ 85 років.

Застосування Nerlynx для вказівки на рак молочної залози не є актуальним у педіатричній популяції.

Nerlynx призначений для перорального застосування. Таблетки слід ковтати цілими, якщо можливо, водою, не слід подрібнювати або розчиняти, а також приймати під час їжі, бажано вранці (див. Розділ 5.2).

4.3 Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.

Одночасне застосування з наступними препаратами, які є потужними індукторами ізоформи CYP3A4/Pgp цитохрому P450:

  • карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн (протиепілептичні засоби);
  • Звіробій (Hypericum perforatum) (фітотерапія);
  • рифампіцин (антимікобактеріальний препарат);

Одночасне застосування з помірними інгібіторами CYP3A4/P-gp:

  • флуконазол (протигрибковий);
  • дилтіазем, верапаміл (блокатори кальцієвих каналів);
  • еритроміцин (антибіотик).

Важка печінкова недостатність (бал за шкалою Чайлда-П'ю).

4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання

Повідомлялося про випадки діареї під час лікування препаратом Нерлинкс (див. Розділ 4.2 та розділ 4.8). Діарея може бути важкою і пов’язана з зневодненням.

Зазвичай діарея виникає на початку першого або другого тижня лікування препаратом Нерлинкс і може повторюватися.

Пацієнтам слід доручити починати профілактичне лікування діареї з першої дози Nerlynx та регулярно приймати діарею протягом перших 1-2 місяців лікування Nerlynx, щоб забезпечити титрування протягом 1-2 спорожнень на день.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років) мають підвищений ризик ниркової недостатності та зневоднення, що може ускладнити діарею, і за цими пацієнтами слід ретельно спостерігати.

Пацієнти з важкими хронічними шлунково-кишковими розладами

Пацієнти з важкими хронічними шлунково-кишковими розладами з діареєю як основним симптомом не були включені в основне дослідження, і за цими пацієнтами слід ретельно спостерігати.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з нирковою недостатністю підвищується ризик ускладнень дегідратації, якщо розвивається діарея, і за цими пацієнтами слід ретельно спостерігати (див. Розділ 4.2).

Порушення функції печінки

У пацієнтів з важкою печінковою недостатністю спостерігається збільшення експозиції нератинібу у 2,8 рази (оцінка С за Чайлдом-П'ю) (див. Розділ 5.2).

Повідомлялося про гепатотоксичність у пацієнтів, які отримували препарат Нерлинкс. Результати тесту на функцію печінки, включаючи аланінамінотрансферазу (АЛТ), аспартатамінотрансферазу (АСТ) та загальний білірубін, слід контролювати на 1 тижні, потім щомісяця протягом перших 3 місяців і кожні 6 тижнів після цього на час лікування або за клінічними показаннями ( див. розділ 4.2).

У пацієнтів, у яких розвивається діарея ≥ 3 ступеня і яким потрібна i. в. рідини, або які виявляють будь-які ознаки або симптоми гепатотоксичності, такі як погіршення втоми, нудота, блювота, жовтяниця, біль або болючість у правому верхньому квадранті, лихоманка, висип чи еозинофілія, слід оцінити зміни функції печінки. Дані фракціонованого білірубіну та протромбінового часу також слід збирати під час оцінки гепатотоксичності.

Функція лівого шлуночка

Дисфункція лівого шлуночка пов'язана з пригніченням HER2. Не проводилось жодних досліджень Nerlynx у пацієнтів з фракцією викиду нижнього лівого шлуночка (LVEF) або у пацієнтів з тяжкими захворюваннями серця в анамнезі. У пацієнтів з відомими факторами ризику серцевої функції проводять моніторинг серця, включаючи оцінку LVEF за клінічними показаннями.

Інгібітори протонної помпи, антагоністи рецепторів Н2 та антациди

Не рекомендується одночасне застосування з інгібіторами протонної помпи (ІПП) та антагоністами Н2-рецепторів. Якщо пацієнт приймає антацид, між введенням Nerlynx та антацидом повинен бути інтервал не менше 3 годин.

Нератиніб може завдати шкоди плоду при введенні вагітним жінкам (див. Розділ 4.6).

Порушення шкіри та підшкірної клітковини

Nerlynx асоціюється із захворюваннями шкіри та підшкірної клітковини. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами із симптоматичними захворюваннями шкіри та підшкірної клітковини (див. Розділ 4.8).

Супутнє лікування інгібіторами CYP3A4 та P-gp

Слід уникати супутнього лікування сильними інгібіторами CYP3A4 та P-gp через ризик збільшення експозиції нератинібу (див. Розділ 4.2 та розділ 4.5).

Під час лікування препаратом Нерлинкс не слід вживати грейпфрутовий сік (див. Розділ 4.5).

4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Вплив інших речовин на нератиніб

Одночасне введення одноразової пероральної дози 240 мг нератинібу у присутності кетоконазолу (400 мг один раз на день протягом 5 днів), потужного інгібітора CYP3A4/Pgp, збільшувало системну експозицію нератинібу. Cmax нератинібу збільшився у 3,2 рази, а AUC збільшився у 4,8 рази при одночасному застосуванні з кетоконазолом порівняно з нератинібом.

Слід уникати одночасного прийому сильних інгібіторів CYP3A4/Pgp (таких як атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, телітроміцин та вориконазол). Грейпфрут або грейпфрутовий сік також можуть збільшувати плазмові концентрації нератинібу, тому їх слід уникати.

Інгібітори протонної помпи, антагоністи рецепторів Н2 та антациди

Розчинність нератинібу залежить від рН. Слід уникати одночасного лікування речовинами, що підвищують рН шлунка, оскільки це може зменшити розчинність та абсорбцію нератинібу. Одноразова доза 240 мг нератинібу в комбінації з лансопразолом знижувала AUC до 70%. Не рекомендується одночасне застосування з інгібіторами протонної помпи (ІПП) та антагоністами Н2-рецепторів. Nerlynx та антациди слід давати з інтервалом не менше 3 годин.

Після одночасного застосування повторних доз 600 мг рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4/Pgp, експозиція нератинібу значно зменшилась із середніми значеннями 24% та 24% відповідно. 13% контрольних значень (введення нератинібу лише) для Cmax та AUC.

Слід уникати одночасного застосування нератинібу з потужними індукторами CYP3A4/Pgp (такими як фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або рослинні препарати, що містять звіробій/Hypericum perforatum).

Вплив нератинібу на інші речовини

В даний час невідомо, чи зменшує Nerlynx ефективність системних гормональних контрацептивів. Тому жінкам, які використовують системні гормональні контрацептиви, слід також застосовувати бар’єрний метод контрацепції (див. Розділ 4.6).

Інгібітори білка стійкості до раку молочної залози

Нератиніб може незначно інгібувати білок стійкості до раку молочної залози (BCRP), як пропонують дослідження in vitro. Клінічні дослідження з субстратами BCRP не проводились. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують інгібітори BCRP (такі як розувастатин та сульфасалазин).

У дослідженнях in vitro нератиніб є інгібітором субстратів P-глікопротеїну (P-gp). У здорових пацієнтів дигоксин підвищував Cmax на 54% та AUC на 32% при одночасному застосуванні з багаторазовими пероральними дозами нератинібу 240 мг порівняно з експозицією лише дигоксину. Значення кліренсу дигоксину були однаковими після введення дигоксину та дигоксину pol з нератинібом. Показано, що інгібуючий ефект нератинібу в основному зосереджений на активності P-gp в шлунково-кишковому тракті в результаті пресистемного гальмування. Ця досистемна взаємодія нератинібу з дигоксином може бути клінічно значущою для субстратів P-gp із вузьким терапевтичним вікном (наприклад, дабігатран, дигоксин та фексофенадин). Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які одночасно отримують терапевтичні засоби, метаболізм яких включає субстрати P-gp у шлунково-кишковому тракті.

4.6 Фертильність, вагітність та лактація

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

На підставі результатів досліджень на тваринах, нератиніб може завдати шкоди плоду при введенні вагітним жінкам. Жінкам слід уникати завагітніти під час прийому Nerlynx та протягом 1 місяця після припинення лікування. Тому жінки дітородного віку повинні використовувати високоефективні контрацептиви під час прийому препарату Нерлинкс та протягом 1 місяця після припинення лікування.

В даний час невідомо, чи зменшує нератиніб ефективність системних гормональних контрацептивів. Тому жінкам, які використовують системні гормональні контрацептиви, слід також застосовувати бар’єрний метод контрацепції.

Чоловіки повинні використовувати бар’єрний метод контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після припинення лікування.

Немає даних про застосування Nerlynx вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах продемонстровано летальність ембріо-плода та морфологічні відхилення плода (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий. Nerlynx не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає лікування нератинібом.

Якщо нератиніб застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніє під час лікування препаратом Нерлинкс, слід повідомити пацієнта про потенційний ризик для плода.

Невідомо, чи виводиться нератиніб у грудне молоко. Не можна виключати ризик для немовлят на грудному вигодовуванні. Розглянувши важливість лікування препаратом Nerlynx для матері та переваги грудного вигодовування для дитини, необхідно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або лікування препаратом Nerlynx.

Жодних або чоловічих досліджень щодо фертильності не проводили. При дозах до 12 мг/кг/добу у самців та самок щурів не спостерігалось значних змін параметрів фертильності (див. Розділ 5.3).

4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами

Nerlynx має незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому, запаморочення, зневоднення та синкопе при побічних реакціях на нератиніб. Клінічний стан пацієнта слід враховувати при оцінці здатності пацієнта виконувати завдання, що вимагають судження, рухових або когнітивних здібностей.

4.8 Небажані ефекти

Підсумок профілю безпеки

Найпоширенішими побічними реакціями будь-якого ступеня були діарея (93,6%), нудота (42,5%), втома (27,3%), блювота (26,8%), біль у животі (22,7%), висип (15, 4%), зниження апетиту (13,7%), біль у верхній частині живота (13,2%), стоматит (11,2%) та м’язові судоми (10,0%).

Найпоширенішими побічними реакціями 3-4 ступеня були діарея (ступінь 3 36,9% та ступінь 4 0,2%) та блювота (ступінь 3 3,4% та ступінь 4 0,1%).

Серед серйозних побічних реакцій були діарея (1,9%), блювота (1,3%), дегідратація (1,1%), нудота (0,5%), підвищення рівня аланінамінотрансферази (0,4%), збільшення аспартатамінотрансферази (0,4%), біль у животі (0,3 %), втома (0,3%) та зниження апетиту (0,2%).

Табличний перелік побічних реакцій

У наведеній нижче таблиці перелічені побічні реакції, що спостерігались при застосуванні нератинібу на основі об’єднаних даних 1710 пацієнтів.

Для класифікації частоти використовували частотний вираз та систему класифікації органів MedDRA для медичної термінології:

Дуже часто (≥ 1/10)

Звичайний (≥ 1/100 до 10 мкМ) Нератиніб, як видається, інгібує витікаючий транспортер BCRP при 10 мкМ. Нератиніб не виявляв жодної інгібуючої активності щодо транспортерів поглинання, OATP1B1 * 1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 та OCT2, із зазначеними значеннями IC50> Нератиніб проявляв інгібуючу активність на транспортері абсорбції OCT1 з IC50 2,9 мкМ.

Нератиніб в основному метаболізується в печінкових мікросомах за допомогою CYP3A4 та меншою мірою за допомогою флавінвмісної монооксигенази (FMO).

Попереднє профілювання метаболітів у плазмі людини вказує на те, що після перорального прийому нератиніб піддається окисному метаболізму через CYP3A4. Циркулюючі метаболіти включають N-оксид нератинібу-піридину (M3), N-дезметил-нератиніб (M6), N-оксид диметиламіну нератинібу (M7), а також N-оксид гідроксил-нератинібу та нератиніб-біс-N-оксид (M11). Нератиніб є найважливішим компонентом плазми крові, і системний вплив метаболітів (М3, М6, М7 та М11) після перорального прийому нератинібу на 10-33% нижчий, ніж вплив батьківської сполуки у здорових осіб. Метаболіти нератинібу M3, M6, M7 та M11 виявляли подібні ефекти до нератинібу або в аналізах ферментів in vitro (аналізи зв'язування), або в клітинних аналізах проти клітин, що експресують ERBB1, ERBB2 (HER2) та ERBB4.

У пацієнтів після одноразових доз нератинібу середній видимий період напіввиведення з плазми становив 17 годин.

Нератиніб в основному виводиться з калом

Після введення одноразово міченої дози перорального розчину з 200 мг нератинібу 97,1% введеної дози було виділено з фекаліями та 1,1% із сечею. Елімінація була швидкою та повною, більша частина радіоактивної речовини (61%) відновилася протягом 96 годин та 98% через 10 днів. Невідомо, чи виводяться незмінені ліки або метаболіти.

Порушення функції нирок

Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів з нирковою недостатністю та хворих на діалізі не проводились. Популяційне фармакокінетичне моделювання показало, що кліренс креатиніну не пояснює варіабельність між пацієнтами, тому не рекомендується коригувати дозу у пацієнтів з нирковою та легкою недостатністю легкого та середнього ступеня.

Порушення функції печінки

Нератиніб інтенсивно метаболізується в печінці. У пацієнтів із наявними важкими порушеннями функції печінки (оцінка С за Чайлдом П'ю) без раку кліренс нератинібу зменшився на 36%, а вплив нератинібу збільшився приблизно в 3 рази порівняно зі здоровими добровольцями.

5.3 Доклінічні дані про безпеку

Побічні реакції, які не спостерігались у клінічних дослідженнях, але спостерігались у тварин при експозиції, подібній до тієї, яка може бути релевантною для клінічного використання, були:

Nerlynx не був кластогенним або мутагенним у стандартній серії досліджень генотоксичності.

Метаболіти нератинібу М3, М6, М7 та М11 є негативними у стандартній серії досліджень генотоксичності in vitro.

6-місячне дослідження канцерогенності у трансгенних мишей Tg.rasH2 та дані 2-річного віку у щурів не показали доказів канцерогенного потенціалу.

У кроликів не спостерігали впливу на парування або здатність до вагітності, однак ембріонально-фетальна летальність та морфологічні аномалії плода (наприклад, дуга зігнута голова, розширення шлуночків та деформація передніх кринічок і можуть вважатися клінічно значущими.