КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Нівестім 30 МО/0,5 мл розчину для ін’єкцій та інфузій
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен мл розчину для ін’єкцій та інфузій містить 60 мільйонів одиниць (МО) (600 мікрограмів) філграстиму *.
Кожен попередньо заповнений шприц містить 30 мільйонів одиниць (МО) (300 мікрограмів) філграстиму в 0,5 мл (0,6 мг/мл).
* рекомбінантний гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор [G-CSF], вироблений в кишковій паличці (BL21) за технологією рекомбінантної ДНК.
Допоміжні речовини з відомим ефектом:
Кожен мл розчину містить 50 мг сорбіту. Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Розчин для ін’єкцій та інфузій (ін’єкція/інфузія). Прозорий, безбарвний розчин.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Філграстим показаний для скорочення тривалості нейтропенії та зменшення частоти фебрильної нейтропенії у пацієнтів, яким призначена цитотоксична хіміотерапія при злоякісних пухлинах (за винятком хронічного мієлоїдного лейкозу та мієлодиспластичних синдромів), а також для скорочення тривалості нейтропенії у пацієнтів, які перенесли вже існуючу трансплантацію мієлоїдів. ризик тривалої важкої нейтропенії.
Безпека та ефективність застосування фільграстиму подібні у дорослих та дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію. Філграстим призначений для мобілізації клітин-попередників у периферичній крові (PBPC).
У пацієнтів, дітей та дорослих з тяжкою вродженою, циклічною та ідіопатичною нейтропенією з абсолютним числом нейтрофілів (ANC) (0,50,5 х 109/л) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі, показано тривале введення філграстиму для збільшення кількість нейтрофілів і скорочує тривалість інфекційних станів.
Філграстим призначається для лікування стійкої нейтропенії (ANC ≤ 1,0 х 109/л) у пацієнтів із запущеною ВІЛ-інфекцією, щоб зменшити ризик бактеріальних інфекцій, коли інші терапевтичні варіанти недоречні.
4.2 Дозування та спосіб введення
Лікування фільграстимом слід проводити лише у співпраці з онкологічним центром, який має досвід лікування та гематології G-CSF та має необхідне діагностичне обладнання. Процедури мобілізації та аферезу слід проводити у співпраці з онкогематологічним центром, який має відповідний досвід у цій галузі і в якому моніторинг клітин-попередників гемопоетичних клітин може бути здійснений правильно.
Замовлена цитотоксична хіміотерапія
Рекомендована доза фільграстиму становить 0,5 МО (5 мікрограмів)/кг/добу. Першу дозу філграстиму слід вводити принаймні через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії.
Щоденну дозу філграстиму слід продовжувати до тих пір, поки очікуване зниження кількості нейтрофілів до мінімуму не зменшиться, а їх кількість не нормалізується. Після призначеної хіміотерапії солідних пухлин, лімфом та лімфолейкозу тривалість лікування, яке відповідає цим критеріям, очікується максимум 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлоїдного лейкозу лікування може бути значно тривалішим (до 38 днів) залежно від типу, дози та режиму цитотоксичної хіміотерапії.
У пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, зазвичай спостерігається тимчасове збільшення кількості нейтрофілів через 1-2 дні після початку лікування філграстимом. Однак для досягнення стійкої терапевтичної відповіді лікування фільграстимом не слід припиняти, поки очікувана кількість нейтрофілів не зменшиться до мінімуму і поки кількість нейтрофілів не нормалізується. Не рекомендується передчасне припинення прийому філграстиму до очікуваного зниження рівня нейтрофілів до мінімуму.
У пацієнтів, які проходять мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку
Рекомендована доза філграстиму становить 1,0 МО (10 мікрограмів)/кг/добу
Першу дозу філграстиму слід вводити принаймні через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії та принаймні через 24 години після інфузії кісткового мозку.
Коли нижча межа (надір) кількості нейтрофілів перевищена, добову дозу фільграстиму слід титрувати відповідно до зміни кількості нейтрофілів наступним чином:
Абсолютна кількість нейтрофілів
Корекція дози Нівестиму
> 1,0 х 109/л протягом 3 днів поспіль
Зменшити до 0,5 МО/кг/день
Потім, якщо АНК залишається> 1,0 х 109/л ще 3 дні поспіль
Припиніть лікування філграстимом
Якщо ANC падає до 5,0 х 109/л під час лікування. У пацієнтів, які не отримували великої хіміотерапії, зазвичай достатньо одного лейкаферезу. В інших випадках рекомендуються додаткові лейкаферези.
Для мобілізації клітин-попередників периферичної крові (PBPC) у нормальних донорів до алогенної трансплантації PBPC
У разі мобілізації PBPC у нормальних донорів, фільграстим слід вводити у дозі 10 мікрограмів/кг/день шляхом підшкірної ін’єкції протягом 4–5 днів поспіль. Лейкаферез слід розпочати на 5-й день і, якщо потрібно, продовжувати до 6-го дня, щоб отримати 4 х 106 CD34 + клітин/кг маси тіла (БТ) реципієнта.
У пацієнтів з важкою хронічною нейтропенією
Вроджена нейтропенія: рекомендована початкова доза становить 1,2 МО (12 мікрограмів)/кг/день в одній дозі або в декількох розділених дозах.
Ідіопатична або циклічна нейтропенія: рекомендована початкова доза становить 0,5 МО (5 мікрограмів)/кг/добу, вводиться підшкірно в одній дозі або в декількох розділених дозах.
Корекція дози: Філграстим слід вводити один раз на день, поки кількість нейтрофілів не досягне 1,5 х 109/л і підтримується на ще вищому рівні. Коли отримано відповідь, слід визначити мінімальну ефективну дозу для підтримання цього значення. Щоб підтримувати адекватну кількість нейтрофілів, необхідна тривала добова доза. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або зменшити вдвічі залежно від реакції пацієнта. Після цього дозу можна індивідуально коригувати кожні 1-2 тижні, щоб підтримувати середню кількість нейтрофілів між 1,5 х 109/л та 10 х 109/л. Швидший режим збільшення дози може бути розглянутий у пацієнтів з важкими інфекціями. У клінічних випробуваннях 97% пацієнтів реагували на повну відповідь при дозах ≤ 24 мікрограмів/кг/добу. Довгострокова безпека застосування філграстиму у дозах, що перевищують 24 мікрограми/кг/добу у пацієнтів з важкою хронічною нейтропенією, не встановлена.
У хворих на ВІЛ-інфекцію Змінення нейтропенії
Рекомендована початкова доза філграстиму становить 0,1 МО (1 мкг)/кг/добу, вводиться один раз на день з титруванням до максимальної дози 0,4 МО/кг/добу (4 мкг/кг/добу) до досягнення нормальної кількості нейтрофілів і до тих пір, поки не підтримуватиметься на цьому рівні (ANC> 2,0 х 109/л). У клінічних дослідженнях більше 90% пацієнтів реагували на ці дози, і зворотний розвиток нейтропенії було досягнуто в середньому через 2 дні.
У невеликої кількості пацієнтів (2,0 х 109/л. У клінічних дослідженнях для підтримання АНК> 2,0 х 109/л. З дозою в 1 до 7 днів на тиждень потрібна доза 30 МО (300 мкг)/день. середня частота дози 3 дні на тиждень Для підтримки АНК> 2,0 х 109/л може знадобитися тривале введення.
Спеціальні групи пацієнтів
Невелика кількість пацієнтів літнього віку була включена в клінічні випробування з фільграстимом, але жодних конкретних досліджень у цій популяції пацієнтів не проводилось. Тому неможливо встановити конкретні рекомендації щодо дозування для цих пацієнтів.
Пацієнти з порушеннями функції нирок або печінки
Дослідження з використанням філграстиму у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок або печінки показали, що фільграстим має подібний фармакокінетичний та фармакодинамічний профіль, як і звичайні пацієнти. За цих обставин корекція дози не потрібна.
Педіатричні пацієнти з важкою хронічною нейтропенією (РНН) та раком
У клінічних випробуваннях із залученням пацієнтів із ГНН 65% пацієнтів були до 18 років. Ефективність лікування була продемонстрована у цій віковій групі, до якої переважно входили пацієнти з вродженою нейтропенією. Не було відмінностей у профілі безпеки у педіатричних пацієнтів, які отримували лікування ІХС, порівняно з дорослими.
Дані клінічних випробувань на педіатричних пацієнтах свідчать про те, що безпека та ефективність застосування фільграстиму у дорослих та дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, подібні.
Рекомендовані дози для педіатричних пацієнтів такі ж, як і для дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.
Замовлена цитотоксична хіміотерапія
Філграстим можна вводити у вигляді щоденної підшкірної ін’єкції або у вигляді щоденної внутрішньовенної інфузії після розведення у глюкозі 50 мг/мл (5%) розчину для інфузій протягом принаймні 30 хвилин (див. Розділ 6.6 для вказівок щодо розведення). введення є кращим. У дослідженні однієї дози внутрішньовенне введення могло скоротити тривалість дії. Клінічне значення цієї знахідки для багаторазового дозування незрозуміле. Вибір способу введення залежить від індивідуальних клінічних обставин. У рандомізованих клінічних випробуваннях застосовували підшкірну дозу 230 мікрограмів/м2/добу (від 4,0 до 8,4 мкг/кг/добу).
Пацієнтам, які проходять мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку, Філграстим вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин або у вигляді внутрішньовенної або безперервної підшкірної інфузії протягом 24 годин. Філграстим слід розводити у 20 мл розчину для інфузій глюкози 50 мг/мл (5%) (див. Розділ 6.6).
Для мобілізації PBPC у пацієнтів, яким проводиться мієлосупресивна або мієлоаблативна терапія з подальшою аутологічною трансплантацією PBPC, рекомендована доза філграстиму може також вводитися у вигляді 24-годинної безперервної підшкірної інфузії або одноразової щоденної підшкірної ін’єкції протягом 5–7 днів поспіль. Перед інфузією фільграстим слід розвести у 20 мл розчину для інфузій 50 мг/мл глюкози (5%) (див. Розділ 6.6).
Інструкції щодо розведення лікарського засобу перед введенням див. У розділі 6.6.
4.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
4.4 Особливі попередження та запобіжні заходи щодо використання
Філграстим не слід застосовувати для збільшення дози цитотоксичної хіміотерапії понад встановлені режими дозування.
Філграстим не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою вродженою нейтропенією (синдром Костмана) з цитогенетичним.
Повідомлялося про гіперчутливість, включаючи анафілактичні реакції, у пацієнтів, які отримували філграстим під час початкового або подальшого лікування. У пацієнтів з клінічно значущою гіперчутливістю назавжди припиніть застосування фільграстиму. Не застосовуйте Філграстим пацієнтам з гіперчутливістю до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі.
Як і у всіх терапевтичних білків, існує потенціал імуногенності.Швидкість вироблення анти-філграстиму антитіл, як правило, низька. Зв’язування антитіл подібне до всіх біологічних препаратів; однак вони ще не пов'язані з нейтралізуючою діяльністю.
Ріст злоякісних клітин
GCSF може сприяти росту мієлоїдних клітин in vitro, і подібні події можуть мати місце в деяких немієлоїдних клітинах in vitro.
Безпека та ефективність застосування фільграстиму у пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом або хронічним мієлолейкозом не встановлені.
Філграстим не призначений для використання за цих умов. Особливу увагу слід приділити розрізненню діагнозу бластної трансформації при хронічному мієлоїдному лейкозі від гострого мієлоїдного лейкозу.
Через обмежені дані щодо безпеки та ефективності у пацієнтів із вторинним гострим мієлоїдним лейкозом (ОМЛ), фільграстим слід застосовувати з обережністю.
Безпека та ефективність застосування Нівестиму у хворих на novo AML віком до 55 років із хорошими цитогенетичними показниками [t (8; 21), t (15; 17) та inv (16)] не встановлені.
Інші спеціальні попередження
Рекомендується моніторинг мінеральної щільності кісток у пацієнтів з остеопорозом як основним захворюванням, які отримували постійне лікування філграстимом більше 6 місяців.
Рідкісні (> 0,01% та 50 х 109/л) були зареєстровані у 41% донорів після введення G-CSF, а тимчасова тромбоцитопенія (тромбоцити 18 років) у пацієнтів, які отримували цитотоксичну хіміотерапію та клінічний досвід, не виявила відмінностей у відповідях між пацієнтами похилого віку. та молодших дорослих пацієнтів. Недостатньо даних для оцінки використання філграстиму у геріатричних хворих щодо інших затверджених показань до філграстиму.
Педіатричні пацієнти з SCN
Повідомлялося про випадки зниження щільності кісткової тканини та остеопорозу у педіатричних пацієнтів із важкою хронічною нейтропенією, які отримували хронічну терапію філграстимом. Частота оцінюється за даними, отриманими під час клінічного випробування, як "часті".
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції за допомогою національної системи звітності, встановленої в Додатку V.
4.9 Передозування
Ефекти передозування філграстимом не встановлені.
Припинення лікування філграстимом зазвичай призводить до 50% зниження кількості нейтрофілів протягом 1–2 днів, а кількість нейтрофілів нормалізується протягом 1–7 днів.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Імуностимулятори, колонієстимулюючі фактори, код АТС: L03AA02
Нівестим - це біологічно подібне ліки. Детальна інформація доступна на веб-сайті Європейського агентства з лікарських засобів: http://www.ema.europa.eu.
Людський G-CSF - це глікопротеїн, який регулює вироблення та вивільнення функціональних нейтрофілів з кісткового мозку. Філграстим, що містить r-metHuG-CSF (філграстим), спричиняє значне збільшення кількості нейтрофілів у периферичній крові протягом 24 годин з незначним збільшенням кількості моноцитів. У деяких пацієнтів із SCN філграстим може також спричинити незначне збільшення від вихідного рівня циркулюючих еозинофілів та базофілів; деякі з цих пацієнтів можуть мати еозинофілію або базофілію до початку лікування. Якщо дотримуються рекомендованих доз, збільшення кількості нейтрофілів залежить від дози. Нейтрофіли, що утворюються у відповідь на лікування філграстимом, демонструють нормальну або поліпшену функцію, як показали аналізи хемотаксичної та фагоцитарної активності. Після припинення лікування філграстимом кількість нейтрофілів, що циркулюють, зменшується на 50% протягом 1-2 днів, а нормальні показники досягаються протягом 1-7 днів.
Застосування філграстиму у пацієнтів, які проходять цитотоксичну хіміотерапію, призводить до значного зменшення частоти, тяжкості та скорочення тривалості нейтропенії та фебрильної нейтропенії. Лікування фільграстимом значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, лікування антибіотиками та госпіталізацію після індукованої хіміотерапії гострого мієлолейкозу або після мієлоаблативної терапії до трансплантації кісткового мозку. Частота лихоманки та зареєстрованих інфекцій не знизилася в жодному з випадків. У пацієнтів, які проходили мієлоаблативну терапію до трансплантації кісткового мозку, тривалість лихоманки не була меншою.
Застосування філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії призводить до мобілізації гемопоетичних клітин-попередників у периферичній крові. Ці аутологічні PBPC можна збирати та переливати після високих доз цитотоксичної терапії, замість або на додаток до трансплантації кісткового мозку. Інфузія PBPC прискорює відновлення кровотворення, одночасно знижуючи ризик геморагічних ускладнень та необхідність переливання тромбоцитів.
Одержувачі алогенних PBPC, мобілізовані фільграстимом, значно швидше відновлювались за гематологічними параметрами, що призвело до значного скорочення часу відновлення тромбоцитів без підтримуючого лікування порівняно з алогенною трансплантацією кісткового мозку.
Одне ретроспективне європейське дослідження, що оцінювало використання G-CSF після алогенної трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з гострим лейкозом, вказувало на підвищений ризик GvHD, смертності від лікування (TRM) та смертності від G-CSF. Інше ретроспективне міжнародне дослідження у пацієнтів з гострим та хронічним мієлолейкозом не виявило впливу на ризик GvHD, TRM та смертності.
Мета-аналіз алогенних досліджень трансплантації, що включає результати дев'яти перспективних рандомізованих досліджень, восьми ретроспективних досліджень та одного контрольованого у випадках, не виявив жодного впливу на ризик гострого GvHD, хронічного GvHD або ранньої смертності, пов'язаної з лікуванням.
Відносний ризик (95% IS) GvHD та TRM
після лікування G-CSF після трансплантації кісткового мозку
Публікація
Тривалість навчання
N
Гострий II. - IV. ступінь GvHD