оболонкою

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

▼ Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Venclyxto 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Venclyxto 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Venclyxto 100 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Venclyxto 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг венетоклаксу.

Venclyxto 50 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг венетоклаксу.

Venclyxto 100 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг венетоклаксу.

Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).

Venclyxto 10 мг таблетка, вкрита плівковою оболонкою

Світло-жовта, кругла, двоопукла таблетка діаметром 6 мм, з тисненням «V» з одного боку та «10» з іншого боку.

Venclyxto 50 мг таблетка, вкрита плівковою оболонкою

Бежева, довгаста, двоопукла таблетка, довжиною 14 мм і шириною 8 мм, з тисненням «V» з одного боку та «50» з іншого.

Venclyxto 100 мг таблетка, вкрита плівковою оболонкою

Світло-жовта, довгаста, двоопукла таблетка довжиною 17,2 мм і шириною 9,5 мм, з тисненням «V» з одного боку та «100» з іншого.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Монотерапія Venclyxt призначена для лікування хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ), при якому делеція 17p або мутація TP53 спостерігається у дорослих пацієнтів, які є неадекватними або не пройшли терапію інгібіторами В-клітинного рецепторного шляху.

Монотерапія Venclyxt також показана для лікування ХЛЛ за відсутності делеції 17β або мутації TP53 у дорослих пацієнтів, які не пройшли хіміотерапію, а також для лікування інгібіторами В-клітинного рецепторного шляху.

4.2 Дозування та спосіб введення

Лікування венетоклаксом має розпочинати і контролювати лікар, який має досвід використання протипухлинних препаратів.

Початкова доза венетоклаксу становить 20 мг один раз на день протягом 7 днів. Дозу слід збільшувати поступово протягом 5 тижнів до досягнення рекомендованої добової дози 400 мг, як показано в таблиці 1.

Таблиця 1: Графік нарощування дози

Тиждень

Добова доза Venclyxt

План 5-тижневого титрування дози розроблений з метою поступового зменшення навантаження на пухлину (зневоднення) та зменшення ризику синдрому лізису пухлини (ТЛС).

Лікування слід продовжувати до прогресування захворювання або до терпіння пацієнта.

Профілактика синдрому лізису пухлини

Venclyxto може спричинити швидке зменшення пухлини, що створює ризик розвитку TLS під час початкової 5-тижневої фази титрування дози. Зміни електролітів, пов'язані з TLS і вимагають негайної реакції, можуть відбуватися вже через 6 - 8 годин після першої дози венетоклаксису та з кожним збільшенням дози.

Ризик розвитку ТЛС присутній і залежить від кількох факторів, включаючи супутні захворювання. У пацієнтів з високим навантаженням на пухлину (наприклад, будь-який лімфатичний вузол ≥ 5 см у діаметрі або високий абсолютний рівень лімфоцитів [ALC ≥ 25 х 10 9/л]), ризик розвитку ТЛС вищий при початку лікування венетоклаксом. Зниження функції нирок (кліренс креатиніну [CrCl] a)

та Модифіковану дозу необхідно вводити протягом 1 тижня, перш ніж її можна буде збільшити.

У пацієнтів, які припинили дозування протягом більше 1 тижня протягом перших 5 тижнів титрування дози або більше 2 тижнів при отриманні добової дози 400 мг, необхідно переоцінити ризик TLS, щоб визначити, чи потрібно зменшення дози . відновлення лікування (наприклад, усі або деякі рівні титрування дози; див. таблицю 2).

Модифікація дози при застосуванні з інгібіторами CYP3A

Одночасне застосування Venclyxt з потужними або помірними інгібіторами CYP3A збільшує експозицію венетоклаксу та може збільшити ризик розвитку TLS на початку дозування або під час фази титрування дози та інших токсичних факторів (див. Розділ 4.5).

Фаза ініціювання та титрування

Одночасне застосування Venclyxt та потужних інгібіторів CYP3A протипоказане при першій дозі та під час фази титрування дози (див. Розділи 4.3, 4.4 та 4.5).

Слід уникати одночасного застосування Venclyxt з помірними інгібіторами CYP3A у першій дозі та під час фази титрування дози. Необхідно враховувати всі альтернативні методи лікування. Якщо потрібно застосовувати помірний інгібітор CYP3A, першу дозу та титрувані дози венетоклаксу слід зменшити щонайменше на 50%. Слід уважніше спостерігати за пацієнтами на наявність ознак токсичності (див. Розділи 4.4 та 4.5).

В кінці фази титрування

У пацієнтів, які приймають постійну добову дозу Venclyxt, дозу слід зменшити на 50% при одночасному застосуванні помірних інгібіторів CYP3A та на 75% при одночасному застосуванні сильних інгібіторів CYP3A.

Слід уважніше спостерігати за пацієнтами на наявність ознак токсичності, і може знадобитися подальше коригування дози. Після припинення прийому інгібітора CYP3A дозу венетоклаксису, яку приймав пацієнт до початку прийому інгібітора CYP3A, слід перевести на 2–3 дні (див. Розділи 4.4 та 4.5).

Якщо пацієнт пропустив дозу венетоклаксу і не пройшов більше 8 годин з моменту прийняття, він повинен прийняти пропущену дозу якомога швидше того самого дня. Якщо пацієнт пропустив дозу і минуло більше 8 годин з їх звичного часу, вони не повинні приймати пропущену дозу і продовжувати, як зазвичай, за графіком дозування наступного дня.

Якщо пацієнт повертається після прийому дози, додаткової дози в цей день приймати не слід. Наступну призначену дозу слід приймати наступного дня у звичайний час.

Спеціальні групи пацієнтів

Для пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) специфічного коригування дози не потрібно (див. Розділ 5.1).

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня (CrCl ≥ 30 мл/хв та 9/л]) ризик розвитку ТЛС є вищим при початку лікування венетоклаксом. Зниження функції нирок (CrCl 9/л і одночасно будь-який вимірюваний вузол ≥ 5 см, щоб забезпечити більш інтенсивне зволоження та контроль протягом першої доби дозування та у фазі титрування, коли вводили 20 мг та 50 мг (див. Розділ 4.2).

У 122 пацієнтів з ХЛЛ, яким вводили першу добову дозу 20 мг та збільшувались протягом 5 тижнів до добової дози 400 мг, частота СЛЗ становила 3%. У всіх випадках це були лабораторні TLS (як випадки TLS, повідомлялося про відхилення в лабораторних результатах, які відповідали ≥ 2 з наступних критеріїв з максимальним інтервалом у 24 години: калій> 6 ммоль/л, сечова кислота> 476 мкмоль/л, кальцію 1,5 ммоль/л) і спостерігався лише у пацієнтів, у яких лімфатичні вузли були ≥ 5 см або ALC ≥ 25 х 10 9/л. У цих пацієнтів не спостерігалося жодного випадку TLS з клінічними наслідками, такими як гостра ниркова недостатність, серцеві аритмії або раптова смерть та/або судоми. Усі пацієнти мали CrCl ≥ 50 мл/хв.

Повідомлення про підозру на побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.

4.9 Передозування

Специфічного антитіла до венетокаксу немає. За пацієнтами, які перенесли передозування, слід ретельно спостерігати та проводити відповідне підтримуюче лікування. Під час фази титрування дози лікування слід припинити, а пацієнтів слід ретельно контролювати на наявність ознак та симптомів TLS (лихоманка, озноб, нудота, блювота, сплутаність свідомості, задишка, судоми, нерегулярне серцебиття, темна або помутніла сеча, незвична втома, м’язи або суглоби біль, біль і розтягнення живота) або інші види токсичності (див. розділ 4.2). Через великий об’ємний розподіл венетоклаксу та велике зв’язування з білками, діаліз навряд чи призведе до значного усунення венетоклаксису.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: інші цитостатики, код АТС: ще не призначений

Венетоклакс є потужним селективним інгібітором антиапоптотичного білка BCL-2 (В-клітинна лімфома-2). Надмірна експресія BCL-2 була продемонстрована в клітинах CLL, де вона опосередковує виживання пухлинних клітин і пов’язана з хіміотерапевтичною резистентністю. Венетоклакс зв'язується безпосередньо з Bstrong-зв'язуючим місцем BCL-2, витісняючи проапоптотичні білки, що містять т.зв. мотив Бстронга, такий як BIM, тим самим ініціюючи проникнення зовнішньої мембрани мітохондрій (MOMP), активацію каспази та запрограмовану загибель клітин. У неклінічних дослідженнях венетоклаксис продемонстрував цитотоксичну активність у клітинах пухлини, які надмірно експресують BCL-2.

У відкритому одноосібному дослідженні 176 пацієнтів оцінювали вплив багаторазових доз Venclyxt до 1200 мг один раз на день на інтервал QTc. Venclyxto не впливав на інтервал QTc, і немає зв'язку між експозицією венетоклаксу та зміною інтервалу QTc.

Клінічна ефективність та безпека

Пацієнти з ХЛЛ, які мають делецію 17p або мутацію TP53

Безпеку та ефективність Venclyxta оцінювали в одноразовому, відкритому, багатоцентровому дослідженні (M13-982) у 107 пацієнтів, які раніше отримували лікування ХЛЛ зі знищенням 17p. Пацієнти дотримувались схеми титрування дози від 4 до 5 тижнів, починаючи з дози 20 мг, яку поступово збільшували до 50 мг, 100 мг, 200 мг і, нарешті, до 400 мг один раз на день. Пацієнти продовжували приймати Venclyxt 400 мг один раз на день, поки не спостерігалося прогресування захворювання або неприйнятна токсичність. Середній вік становив 67 років (діапазон: від 37 до 85 років); 65% були чоловіками та 97% білими. Медіана часу з моменту діагностики захворювання становила 6,8 року (діапазон: від 0,1 до 32 років); (n = 106). Середня кількість попередніх терапій проти CLL становила 2 (діапазон: від 1 до 10 терапій); 49,5% при попередньому застосуванні аналога нуклеозиду, 38% при попередньому застосуванні ритуксимабу та 94% при попередньому застосуванні алкілуючого агента (у тому числі 33% при попередньому застосуванні бендамустину). На початку 53% пацієнтів мали один або більше вузлів ≥ 5 см, а 51% мали ALC ≥ 25 х 10 9/л. З усіх пацієнтів 37% (34/91) були рефрактерними до флударабіну, 81% (30/37) мали немутований ген IgVH, а 72% (60/83) мали мутацію TP53. Середня тривалість лікування на момент оцінки становила 12 місяців (діапазон: від 0 до 22 місяців).

Первинною кінцевою точкою ефективності був загальний коефіцієнт відповіді (ORR), який оцінювався Незалежним комітетом з огляду (IRC) відповідно до Рекомендацій IWCLL 2008 р. [Міжнародний семінар з хронічного лімфоцитарного лейкозу (IWCLL). Оновлена ​​Робоча група, що фінансується Національним інститутом раку ( NCI-WG)]. Результати ефективності наведені в таблиці 4. Дані ефективності представлені для 107 пацієнтів від 30 квітня 2015 року, для яких були оцінені дані. Ще 51 пацієнт був зарахований до розширеної когорти безпеки. Про ефективність, оцінену слідчим, повідомляється для 158 пацієнтів, пізніше 10 червня 2016 року, для яких були оцінені дані. Середня тривалість лікування для 158 пацієнтів становила 17 місяців (діапазон: від 0 до 34 місяців).

Таблиця 4: Загальна відповідь та тривалість відповіді (DOR) у пацієнтів, які раніше отримували лікування ХЛЛ із делецією 17p (дослідження M13-982)