(Середземноморська анемія, велика та незначна таласемія)

, Доктор медичних наук, Медична школа Джонса Гопкінса

онколог

Патофізіологія

Таласемія - це гемоглобінопатія, яка вважається одним із найпоширеніших спадкових порушень гемоглобінової продукції. Нормальна молекула гемоглобіну для дорослих (Hb A) складається з 2 пар ланцюгів, які називаються альфа та бета. Нормальна кров дорослої людини також містить ≤ 2,5% Hb A2 (складається з альфа- та дельта-ланцюгів) та 2% гемоглобіну F (фетальний гемоглобін), який замість бета-ланцюгів має гамма-ланцюги. Таласемія є результатом незбалансованого синтезу гемоглобіну, спричиненого зменшенням виробництва хоча б одного поліпептидного ланцюга глобіну (бета, альфа, гамма, дельта).

Альфа-таласемія

Альфа-таласемія зумовлена ​​зменшенням продукування альфа-поліпептидних ланцюгів в результаті делеції одного або декількох альфа-генів. У людей зазвичай є чотири альфа-алелі (два на кожній з пари хромосом), оскільки ген альфа дублюється. Класифікація захворювання базується на кількості та місці видалення:

Альфа + таласемія: втрата одного гена на хромосомі (альфа/-)

Альфа 0 таласемія: втрата обох генів в одній хромосомі (-/-)

Бета-таласемія

Бета-таласемія є наслідком зменшення продукції бета-поліпептидних ланцюгів внаслідок мутацій або делецій гена бета-глобіну, що призводить до порушення виробництва гемоглобіну А. Мутації або делеції можуть призвести до часткової втрати (бета + алель) або повної втрати (бета 0 алель) функції бета-глобіну. Існує два гени бета-глобіну, і у пацієнтів можуть бути гетерозиготні, гомозиготні або складені гетерозиготні мутації. Крім того, пацієнти можуть бути гетерозиготними або гомозиготними за відхиленнями у 2 різних генах глобіну (наприклад, бета-і дельта-генетичні).

Бета-дельта-таласемія Це менш поширена форма бета-таласемії, при якій продукується як дельта-ланцюг, так і бета-ланцюг. Ці мутації можуть бути гетерозиготними або гомозиготними.

Ознаки та симптоми

Клінічні прояви таласемії схожі, але різняться за ступенем тяжкості залежно від кількості нормального гемоглобіну.

Альфа-таласемія

Пацієнти з одним алелем альфа + (альфа/альфа; альфа/-) є клінічно нормальними і називаються безсимптомними носіями.

Гетерозиготи з дефектами 2 з 4 генів, такими як два алфа + аллелі (альфа/-; альфа/-) або один алфа аллель 0 (альфа/альфа -/-), як правило, мають легку та помірну мікроцитарну анемію, але не мають симптомів . Ці пацієнти мають ознаку альфа-таласемії.

Дефекти 3 з 4 генів, спричинені спільним успадкуванням альфа + та альфа 0 (альфа/-; -/-), сильно погіршують продукцію альфа-ланцюга. Це призводить до утворення тетрамерів із надлишком бета-ланцюгів, що складають Hb H, або, в дитинстві, гамма-ланцюгів, що складають гемоглобін Барта. У пацієнтів з гемоглобінопатією Н часто спостерігаються симптоматична гемолітична анемія та спленомегалія.

Дефекти у всіх 4 генах двох алфа-аллелей (-/-; - /) є летальним розладом у внутрішньоутробному житті (hydrops fetalis), оскільки гемоглобін, якому не вистачає альфа-ланцюгів, не несе кисню.

Бета-таласемія

У бета-таласемії клінічні фенотипи класифікуються на 3 групи залежно від ступеня порушення виробництва бета-глобіну:

Бета-таласемія незначна (ознака) зустрічається у гетерозигот (бета/бета + або бета/бета 0), які, як правило, протікають безсимптомно з легкою та помірною мікроцитарною анемією. Цей фенотип може також зустрічатися у легких випадках бета +/бета +.

Промежуточна бета-таласемія є змінним клінічним станом, який є проміжним між великою та таласемією малої та обумовлений успадкуванням двох алелів бета-таласемії (бета +/бета 0 або важкі випадки бета +/бета +).

Основна бета-таласемія (або анемія Кулі) виникає у гомозиготних (бета 0/бета 0) або важких складних гетерозиготів (бета 0/бета +) і є результатом важкого дефіциту бета-глобіну. У цих пацієнтів розвивається важка анемія та гіперактивність кісткового мозку. Основна бета-таласемія проявляється у віці 1–2 років із симптомами важкої анемії та переливання та поглинаючого перевантаження заліза. Хворі мають жовтяницю, виразки ніг та жовчнокам’яну хворобу (як при серповидно-клітинній хворобі). Спленомегалія, часто масивна, є загальним явищем. Може спостерігатися секвестрація селезінки, що прискорює руйнування нормальних перелитих еритроцитів. Надмірно активний кістковий мозок викликає потовщення черепних кісток і висипання маляри. Залучення довгої кістки схиляє до патологічних переломів і впливає на ріст, можливо, затримуючи або запобігаючи статевому дозріванню.

При перевантаженні залізом запаси заліза в серцевому м’язі можуть спричинити серцеву недостатність. Склероз печінки є типовим і спричиняє функціональні порушення та цироз. Зазвичай необхідне хелатування заліза.

Діагностика

Оцінка гемолітичної анемії при підозрі

Мазок з периферичної крові

Електрофорез гемоглобіну

ДНК-дослідження (пренатальна діагностика)

Ознака таласемії зазвичай виявляється, коли звичайні мазки периферичної крові та загальний аналіз крові виявляють мікроцитарну анемію та підвищений рівень еритроцитів. При бажанні діагноз ознаки бета-таласемії може бути підтверджений кількісними дослідженнями гемоглобіну. Не потрібно втручання; у жінок анемія може посилюватися з вагітністю.

Більш важкі таласемії підозрюються у пацієнтів із сімейним анамнезом, сугестивними ознаками чи симптомами або мікроцитарною гемолітичною анемією. При підозрі на таласемію проводять лабораторні дослідження на мікроцитарну та гемолітичну анемії та кількісні дослідження гемоглобіну. Відмічається підвищення рівня білірубіну, заліза та феритину в сироватці крові.

В альфа-таласеміях відсотки Hb F і Hb A2, як правило, є нормальними, і діагностика таласемій з одиничним або подвійним дефектом гена може бути поставлена ​​за допомогою більш сучасних генетичних тестів. Діагноз часто грунтується на виключенні інших причин мікроцитарної анемії.

При великій бета-таласемії анемія важка, часто з гемоглобіном ≤ 6 г/дл (≤ 60 г/л). Кількість еритроцитів є високою щодо гемоглобіну, оскільки мікроцитоз виражений. Мазок крові практично діагностичний, з численними ядерними еритробластами, клітинами-мішенями, дрібними блідими еритроцитами, пунктирною та дифузною базофілією.

У кількісних дослідженнях Hb підвищений гемоглобін А2 є діагностикою незначної бета-таласемії. При великій бета-таласемії зазвичай спостерігається підвищення рівня Hb F, іноді до 90%, і загалом рівень Hb A2 підвищений до> 3%.

Гемоглобінопатію H можна діагностувати, продемонструвавши наявність швидко мігруючого Hb H або фракцій Барта на електрофорезі гемоглобіну. Конкретний молекулярний дефект можна охарактеризувати, але це не змінює клінічний підхід.

Методи картографування генів рекомбінантних ДНК (зокрема, ПЛР [полімеразна ланцюгова реакція]) стали золотим стандартом для пренатальної діагностики та генетичного консультування.

Якщо обстеження кісткового мозку проводиться на предмет анемії (наприклад, для виключення інших причин), воно виявляє виражену гіперплазію еритроїдів. Рентгенограми, проведені з інших причин у пацієнтів з основною бета-таласемією, демонструють зміни, спричинені хронічною гіперактивністю кісткового мозку. Череп може мати вигляд кортикального стоншення, розширення диплоїчного простору, сонячного випромінювання трабекул та вигляду зернистого або шліфованого скла. Довгі кістки можуть представляти витончення кори, розширення медулярного простору та зони остеопорозу. Тіла хребців можуть мати вигляд зернистого або шліфованого скла. Фаланги можуть вражати прямокутні або двоопуклі.

Прогноз

Тривалість життя нормальна для людей з бета-таласемією незначною або альфа-таласемією незначною. Прогноз захворювання Hb H та проміжної бета-таласемії різний.

Тривалість життя коротша у пацієнтів з бета-таласемією; більшість із них - через ускладнення хронічного переливання крові.

Лікування

Іноді переливання еритроцитів із хелатотерапією залізом або без неї

Спленектомія, якщо є спленомегалія

Алогенна трансплантація стовбурових клітин, якщо це можливо

У пацієнтів з ознакою альфа-таласемії або ознакою бета-таласемії: лікування не потрібне.

При хворобі Hb H спленектомія може бути корисною, якщо анемія важка або є спленомегалія.

Пацієнтам із проміжною бета-таласемією слід робити якомога менше переливань, щоб уникнути перевантаження залізом. Однак придушення аномального гемопоезу шляхом періодичного переливання еритроцитів може бути корисним для пацієнтів із серйозними порушеннями. При великій бета-таласемії проводите переливання крові за необхідності, щоб підтримувати гемоглобін приблизно від 9 до 10 г/дл (90 до 100 г/л) та уникати важких клінічних проявів.

Для запобігання або затримки ускладнень, спричинених перевантаженням заліза, надлишок (переливання) заліза повинен бути видалений (наприклад, за допомогою хелатотерапії залізом, хронічної). Хелатотерапію зазвичай починають, коли рівень феритину в сироватці становить> 1000 нг/мл (1000 мкг/л) або приблизно через 1-2 роки планових переливань. У пацієнтів зі значною спленомегалією спленектомія може допомогти зменшити потреби у переливанні крові.

Алогенна трансплантація стовбурових клітин - єдиний лікувальний варіант, який слід враховувати у всіх пацієнтів.

Ключові поняття

Таласемії - це результат зменшення вироблення принаймні одного поліпептидного ланцюга глобіну (бета, альфа, гамма, дельта); в результаті аномальні еритроцити є мікроцитарними, часто аномальної форми і схильні до гемолізу (викликаючи анемію).

Спленомегалія, часто масивна, є загальним явищем і може призвести до секвестрації селезінки, що прискорює руйнування еритроцитів (включаючи перелиті).

Перевантаження залізом є загальним через підвищене всмоктування (внаслідок неправильного еритропоезу) та частих трансфузій.

Діагностика при електрофорезі гемоглобіну.

За необхідності проводять переливання, але слідкуйте за перевантаженням заліза та застосовуйте хелатотерапію.

У пацієнтів зі спленомегалією спленектомія може допомогти зменшити потреби у переливанні крові.

Алогенна трансплантація стовбурових клітин лікувальна.