Вступ
нейроендокринні пухлини (NET) шлунково-ентеро-панкреатичної системи (GEP) зустрічаються рідко; Вони беруть свій початок у дифузній ендокринній системі шлунково-кишкового тракту (карциноїдні пухлини) та в підшлунковій залозі (островні пухлини). Ці пухлини мають найрізноманітніші прояви. GEP NETs становлять приблизно 2% усіх шлунково-кишкових пухлин, але їх поширеність різко зросла за останні 30 років, частково як наслідок прогресу в діагностичних методах.
В даний час оцінюється 2,5-5 випадків на 100 000 щорічно, переважно серед жінок. Термін карциноїд ідентифікує деякі пухлини клубової кишки, що походять із клітин, що продукують серотонін, ентерохромафінових клітин, які мають кращий прогноз, ніж аденокарциноми. Пізніше їх стали називати NET, як у шлунково-кишковому тракті, так і в позакишкових ділянках (підшлункова залоза, легені або бронхи, печінка, тимус), хоча термін NET повинен супроводжуватися зазначенням походження пухлини. Термін карциноїд повинен застосовуватися для позначення серотоніносекретуючих пухлин. Дифузна ендокринна система тракту GEP є найбільшою в організмі, що містить щонайменше 16 типів ендокринних клітин, які продукують більше 50 пептидів або амінів.
GEP NETs виникають у шлунково-кишковому тракті, але NETs можуть також виникати в бронхах, легенях (бронхіальний епітелій), гіпофізі, щитовидній залозі, паращитовидній залозі, тимусі, корі надниркових залоз та довгастому мозку та параганглії. GEP NETs можуть зберігати та посилювати активність клітин походження, що характеризується секрецією пептидів та нейромедіаторів, які можуть викликати типові клінічні синдроми, пов'язані з їх "функціонуванням" (функціонуючі пухлини), або вони можуть бути біологічно неактивними (нефункціонуючі пухлини) через різні причини (дефекти синтезу або секреції гормонів, швидка деградація гормону, синтез попередників або неактивність гормонів, спільна секреція гормонів-антагоністів). Ці пухлини, як правило, є спорадичними, але вони також можуть бути множинними і виникати при деяких генетичних синдромах, таких як множинна ендокринна неоплазія типу 1 (MEN-1), синдром Скін-Ліндау, нейрофіброматоз типу 2 та бульбовий склероз. Частота цих синдромів коливається від дуже низької (50%).
Класифікація
У таблиці нижче наведено останню класифікацію ВООЗ, за якою всі мережі GEP NET класифіковані відповідно до клініко-патологічних критеріїв. Кожна категорія включає підгрупи функціонуючих та нефункціонуючих пухлин. Однак ця класифікація обмежена з прогностичної точки зору, і її відтворюваність не є оптимальною для патологоанатомів. З цієї причини розробляється класифікація TNM для NET.
Класифікація ВООЗ для GEP NET
Місце
Добре диференційована ендокринна пухлина
Добре диференційована ендокринна карцинома
Погано диференційована ендокринна карцинома
Доброякісний
Невизначена
Клінічні прояви
Клінічні прояви дуже неоднорідні, оскільки пухлини можуть залишатися безсимптомними роками або мати обструктивні симптоми (біль у животі, нудота, блювота, холестаз) або метастази, які виявляються випадково або проявляються через типові синдроми внаслідок гормональної гіперсекреції. У більшості випадків ризик розвитку метастазів підвищується через неясність симптомів та затримку діагностики (в середньому 3-10 років).
Шлунково-кишкові нейроендокринні пухлини (карциноїди)
Тонкі кишки мають захворюваність 0,15–0,5 випадків на 100 000 щорічно. До появи метастазів вони, як правило, протікають безсимптомно або можуть мати симптоми обструкції внаслідок місцевої фібротичної реакції або, рідко, з самою пухлинною масою. На цьому етапі типовою є картина карциноїдний синдром Зустрічається у 18% хворих на клубову карциноїд і характеризується припливами, діареєю, болями в животі. Рідше зустрічаються сльозотеча, рясне потовиділення, телеангіектазії, фіброз серця та пелагроїдні шкірні прояви через дефіцит ніацину.
карциноїдний синдром це спричинено вивільненням серотоніну (який більше не метаболізується печінкою) та інших речовин, таких як тахікініни, простагландини та брадикініни. Шлункові карциноїди (4,6% карциноїдів) походять із слизових клітин шлункового ентерохромафіну, переважно безсимптомні та іноді виявляються під час гастроскопії. У декількох випадках вони можуть спричинити атиповий карциноїдний синдром (триваліші червоні спалахи зі слиною, пітливістю, сльозотечею, гіпотонією та сверблячкою).
Ці карциноїди поділяються на 3 групи: з хронічною гіпергастрінемією (наприклад, тип 1, пов’язаний із хронічним атрофічним гастритом) та тип 2, пов’язаний із синдромом Золлінгера та Елісона при МЕН-1; тип 3 не асоціюється з гіпергастрінемією, будучи загалом злоякісним із віддаленими метастазами.
Апендикулярні ендокринні пухлини часто невеликі і виявляються випадково під час апендектомії, з частотою 3-9/1000 апендектомій; загалом вони доброякісні. На товсту кишку припадає 8,6% усіх карциноїдів. Вони більші, а серед кишкових карциноїдів - найгірший прогноз. Карциноїди прямої кишки можуть бути випадковими ендоскопічними знахідками (1: 2500). Вони невеликі, нефункціональні, і на момент діагностики наявність метастазів є рідкістю, що віднесено авторами до ранньої діагностики. Повідомлялося про випадки карциноїдів, пов’язаних із вторинними некарциноїдними новоутвореннями, показники яких становлять до 46-55%, найчастіше розташовані в легенях, грудях, передміхуровій залозі або товстій кишці.
Нейроендокринні пухлини підшлункової залози
Ендокринні пухлини підшлункової залози можуть виступати типовими синдромами, спричиненими гормональною гіперсекрецією (інсулінома, гастринома, VIP-ома (VIP: судинно-кишковий поліпептид, глюкагонома та соматостатінома). 40-50% з них не функціонують або виділяють пептиди з низьким впливом біологічні, такі як поліпептид підшлункової залози та нейротензин. Приблизно в 50% випадків вже є метастази на стадії діагностики.
Інсулінома та гастрінома - найпоширеніші мережі підшлункової залози. Захворюваність на інсуліноми становить 2-4 нових випадки/1 000 000 на рік, тоді як гастриноми мають 0,5 - 4 нових випадки/1 000 000 на рік. 90% інсуліном є доброякісними, невеликих розмірів (> 90% - 5 см) та злоякісними на момент діагностики (64-92%). Екстрапанкреатичні VIP-оми можуть виникати у дітей і є нейрогенними (гангліоневроми, гангліоневробластоми, нейробластоми та феохромоцитоми). Глюкагономи зустрічаються рідко (1/20 000 000 на рік). На момент діагностики вони вже мають розмір 5-10 см, а від 50 до 82% вже мають метастази. Найбільш поширеним явищем є некротична міграція еритеми, пов’язана з непереносимістю глюкози або діабетом, анемією, втратою ваги, депресією, діареєю та тромбоемболією.
Соматостатиноми зустрічаються рідко і трапляються в підшлунковій залозі або верхній частині тонкої кишки, як правило, в дванадцятипалій кишці, поблизу ампули Ватера. Вони можуть бути частиною нейрофіброматозу 1. На момент постановки діагнозу пухлини підшлункової залози часто є великими та метастатичними (70-92%). Клінічні симптоми включають діабет, жовчнокам’яну хворобу, діарею зі стеатореєю, гіпохлоргідрію, болі в животі, втрату ваги та анемію.
Інші рідкісні пухлини включають CRH/ACTH-оми, GRF-оми, кальцитоніноми та нейротензіоми. Нефункціонуючі пухлини складають 30-50% усіх сіток підшлункової залози, і дуже важливо диференціювати аденокарциноми підшлункової залози, оскільки їх прогноз дуже різний. Пухлини, як правило, великі, мультифокальні, коли вони є частиною MEN-1 і злоякісні, із частотою від 62 до 92%.
Діагностика
Гормональні детермінації
Для діагностики та подальшого спостереження за GEP NET існує кілька онкомаркерів у циркуляції або сечі. Серед загальних маркерів хромогранін А (CgA), глікопротеїн, що міститься в гранулах секреції нейроендокринних клітин, є основним маркером пухлинної циркуляції для діагностики та моніторингу НЕТ. 60-80% ПЕГ-мереж, які функціонують і не функціонують, мають підвищений рівень CgA, навіть за наявності інших непухлинних станів, таких як ниркова недостатність, хронічний атрофічний гастрит, лікування інгібіторами протонної помпи, що може визначити хибнопозитивні результати, зменшуючи його специфічність. Інші загальні маркери - це нейроноспецифічна енолаза, РР та хоріонічний гонадотропін людини з меншою діагностичною достовірністю, ніж CgA.
5-гідроксиіндолецтова кислота (5-HIAA) є специфічним маркером карциноїдів, що продукують серотонін. Це метаболіт серотоніну, який можна визначити в 24-годинній сечі. Чутливість 5-HIAA становить від 65 до 75%, тоді як його специфічність становить від 90 до 100%. Деякі продукти харчування та ліки (банан, авокадо, баклажани, ананаси, слива, волоські горіхи, сироп від кашлю, ацетамінофен, фторурацил, метилсергід, леводопа, аспірин, 5-аміносаліцилова кислота [5-ASA], напроксен та кофеїн) впливають на екскрецію сечі 5 -HIAA при попаданні всередину за 3-5 днів до забору зразка сечі; вони можуть спричинити хибнопозитивні результати. Адренокортикотрофний гормон (АКТГ), глюкокортикоїди, гепарин, ізоніазид, метилдопа та фенотіазини можуть дати помилково негативні результати.
Патологічна анатомія
Класифікація ВООЗ, наведена вище, базується на розмірі пухлини, кількості мітозів, наявності клітинної атипії, індексу проліферації та інвазії судин. Імуногістохімія також є важливою методикою вивчення НЕТ. Існує кілька антитіл до загальних ендокринних маркерів, таких як нейрон-специфічна енолаза, синаптофізин та CgA, а також специфічні гормони. Важливо також розрізняти добре диференційовану та низькодиференційовану форми карцином за допомогою маркерів злоякісності. З цією метою імуногістохімічна експресія Ki67 виявляється настільки важливою, як і визначення мітотичного індексу, вираженого як кількість мітозів/в 10-кратному полі.
Лікування
Хірургія
По можливості слід робити радикальні оперативні втручання для GEP NET. За наявності регіонарних або печінкових метастазів і якщо 90% об’єму пухлини резектабельно, можна зробити часткове видалення пухлини. Паліативна хірургія рекомендується при: 1) первинній пухлини з непрацездатними метастазами в печінку (особливо функціонуючі пухлини), оскільки симптоми корелюють з новоутвореною масою; 2) якщо основна пухлина розташована в тонкому кишечнику, оскільки вона може спричинити кишкову непрохідність, і 3) у випадку, коли операція дозволяє подальше мультимодальне лікування.
Для метастазів у печінку може бути застосована комбінація декількох методів лікування, таких як хірургічна резекція, емболізація, радіочастотна абляція, а в деяких випадках і ортотопічна трансплантація печінки. Незважаючи на той факт, що досліджень з цього приводу мало, вважається, що ці методи лікування можуть покращити виживаність через 5 років, від 30% у пацієнтів з нелікованими пухлинами до 50-70% у лікуваних пацієнтів.
Лікування
Медикаментозне лікування залежить від високої або низької диференціації, яку виявляє пухлина. Функціонуючі пухлини зазвичай добре диференційовані, і першою терапевтичною метою є контроль симптомів. Через повільний ріст цих пухлин, при відносно великій тривалості життя, важливо забезпечити хорошу якість життя пацієнта. Лікування гастриномів засноване на застосуванні інгібіторів протонної помпи в дозах від 40-60 мг/день до 120 мг/день. Інсуліноми лікують діазоксидом, пов’язаним з гідрохлоротіазидом; Якщо це лікування неефективне, можна застосовувати блокатори кальцієвих каналів, ß-адреноблокатори та глюкокортикоїди. Для інших добре диференційованих видів раку лікування складається із ВСС, інтерферону та нещодавно спрямованої терапії.
Лікування радіонуклідами рецепторів пептидів (PRRT)
Іншим методом лікування є PRRT, який використовує аналоги соматостатину для надання радіоактивності самій пухлині (як правило, за допомогою Itrio90, Lutetio177 або Indio111) через соматостатинові рецептори. PRRT може бути обраний у пацієнтів з непрацездатними GEP NET та позитивними зображеннями ядерної медицини. За даними деяких досліджень, у 50-70% випадків можна досягти стабілізації захворювання та 70% контролю симптомів. Нерандомізовані порівняльні дослідження показують більш сприятливі результати з октреотатом [177Lu-DOTA, Tyr], який вважається найбільш підходящим пептидом та радіонуклідом для PRRT. В даний час переносима доза є такою, яку переносять важливі органи, нирки та кістковий мозок; Не виключено, що дозу можна буде змінити в майбутньому за допомогою більш досконалих дозиметричних моделей, адаптованих до кожної людини, а також шляхом введення нових захисних засобів та нових радіонуклідів та терапевтичних схем. Це лікування проводилось у добре обладнаних центрах і призначене для окремих випадків.
♦ Переклад та короткий зміст: Дра Марта Паппонетті. Спеціаліст з внутрішньої медицини. Викладач Авт. УБА. Внутрішній лікар. Відповідальний редактор IntraMed.
Список літератури
Ви повинні зайти на сайт зі своїм обліковим записом користувача IntraMed, щоб побачити коментарі своїх колег або висловити свою думку. Якщо у вас вже є обліковий запис IntraMed або ви хочете зареєструватися, натисніть тут