Презентація справи
23-річна жінка з діагнозом синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) звертається до свого сімейного лікаря. Вона приймала оральні контрацептиви, але не переносить їх, і на час консультації вона не отримувала лікування. У вас є лише 3-4 періоди на рік, і ви не хочете завагітніти прямо зараз, але ви плануєте одружитися через рік. Вона почула, що СПКЯ пов’язана з діабетом, і стурбована тим, що її батьки хворі на діабет типу 2. Її індекс маси тіла (ІМТ) становить 32, окружність талії 96,5 см, а загальний тестостерон підвищений (0,9 нг/мл), Холестерин ЛПВЩ становить 35 мг/дл, а тригліцеридемія - 190 мг/дл. Глюкоза в крові через 2 години після прийому 75 мг декстрози становить 148 мг/дл. Лікар вважає, що лікування метформіном може бути корисним, і направляє її до ендокринолога.
Клінічна проблема
СПКЯ - це клінічний діагноз, який характеризується наявністю 2 або більше з таких станів: олігоовуляція або ановуляція, надлишок андрогенів та полікістоз яєчників. Це вражає 5-10% жінок дітородного віку і є найпоширенішою причиною ановуляторного безпліддя у розвинених країнах. Загальними клінічними проявами є порушення менструального циклу, а ознаками надлишку андрогену є гірсутизм, вугрі та облисіння.
СПКЯ пов’язана зі значними порушеннями обміну речовин. У США поширеність діабету 2 типу в 10 разів вища серед молодих жінок із СПКЯ, ніж у звичайних жінок; До 30 років у 30-50% жінок з ожирінням, які страждають на СПКЯ, розвивається непереносимість глюкози або діабет 2 типу.
Поширеність метаболічного синдрому в 2-3 рази вища серед жінок із СПКЯ, ніж серед нормальних жінок, порівняно з віком та ІМТ; 20% жінок із СПКЯ у віці до 20 років мають метаболічний синдром. Хоча даних про еволюцію жінок із СПКЯ бракує, ризик летального інфаркту міокарда вдвічі вищий у жінок з важкою олігоменореєю, більшість з яких можна було очікувати виявлення СПКЯ, а також у жінок з еумореєю.
Патофізіологія та терапевтичний ефект
Патофізіологічні особливості СПКЯ не повністю зрозумілі, але відомо, що вони включають складні взаємодії між діями гонадотропінів, яєчників, андрогенів та інсуліну. Важливим елементом цього синдрому є інсулінорезистентність. Більшість жінок із СПКЯ, незалежно від їх ваги, мають форму інсулінорезистентності, яка є невід’ємною частиною синдрому та мало відомою. Повні жінки з СПКЯ мають підвищену резистентність до інсуліну, пов’язану з ожирінням. Інсулінорезистентність, яка характеризує СПКЯ, відповідає за асоціацію розладу з діабетом 2. Інсулінорезистентність може також бути відповідальною за асоціацію СПКЯ з визнаними серцево-судинними факторами ризику, такими як дисліпідемія та гіпертонія, наприклад, із серцево-судинними анатомічними та функціональними зміни.
Метформін, бігуанід, є найбільш широко застосовуваним препаратом для лікування діабету типу 2. Його основна дія - пригнічення вироблення глюкози печінкою, але також підвищує чутливість периферичних тканин до інсуліну. Підвищена чутливість до інсуліну, що сприяє ефективності метформіну при лікуванні діабету, також була виявлена у жінок, які не страждають на діабет із СПКЯ. У жінок із СПКЯ тривале лікування метформіном може збільшити овуляцію, поліпшити менструальний цикл та знизити рівень андрогену в сироватці крові; метформін також може покращити гірсутизм. Якщо опубліковані дані про вплив метформіну на профілактику діабету можна екстраполювати жінкам із СПКЯ, тоді препарат може уповільнити прогресування непереносимості глюкози у постраждалих жінок, як повідомляють автори дослідження. Невелике ретроспективне дослідження.
Клінічні дані
У 1996 р. Повідомлялося, що введення метформіну жінкам із СПКЯ знижує рівень циркулюючого інсуліну і пов’язано зі зниженням активності 17,20-ліази та секрецією андрогену яєчників. Більшість, але не всі подальші дослідження підтвердили здатність метформіну знижувати рівень інсуліну та андрогенів натще у жінок із СПКЯ. Однак мало досліджень спеціально оцінювали вплив метформіну на клінічні ознаки надлишку андрогенів (гірсутизм, вугрі, облисіння).
Що стосується овуляції, результати рандомізованого клінічного дослідження 1998 року показали, що попереднє лікування метформіном порівняно з плацебо збільшило частоту овуляції після подальшого лікування кломіфеном. Пізніше в кількох дослідженнях порівнювали метформін з плацебо, метформін без лікування, метформін плюс кломіфен з одним кломіфеном або метформін плюс кломіфен з плацебо. З цих досліджень найбільш суворі були включені в мета-аналіз (Lord et al., 2003), який зробив висновок, що метформін збільшує частоту овуляції. Інші пізніші дослідження підтвердили, що додавання метформіну до лікування кломіфеном збільшувало кумулятивну частоту овуляції порівняно із введенням кломіфену (60,4% проти 49,0%), але різниці в народжуваності між обома групами не було.
Що стосується діабету, два рандомізованих дослідження, Індійська програма профілактики діабету (IDPP-1) та США Програма профілактики діабету (DPP) показала, що метформін знижує відносний ризик прогресування до діабету 2 типу у пацієнтів з непереносимістю глюкози. Однак не встановлено, чи справді цей ефект метформіну позначав профілактику прогресування діабету чи просто маскував прогресування шляхом зниження рівня глюкози в крові. Однак у ДПП після припинення прийому метформіну діабет з’явився у меншої кількості суб’єктів, ніж очікувалося, якби це був лише маскуючий ефект. "Мені невідомі клінічні дослідження, які оцінювали вплив метформіну на прогресування діабету 2 типу у пацієнтів із СПКЯ", - говорить автор. Для жінок із СПКЯ, які не отримували лікування метформіном, річний коефіцієнт переходу з нормальної толерантності до глюкози до непереносимості вуглеводів становив 16-19% порівняно з 1,4% для жінок із СПКЯ та метформіном.
Клінічне застосування
Лікування СПКЯ залежить від цілей пацієнта та лікаря. Для деяких жінок головне питання - безпліддя. Цих пацієнтів зазвичай короткочасно лікують кломіфеном, щоб викликати овуляцію. Коли це не є метою, терапія базується на контрацепції естрогенами та прогестином, комбінованими чи ні з антиандрогенами, такими як спіронолактон, при якому симптоми через надлишок андрогенів покращуються, менструація регулюється та гіперплазія ендометрію.
Щоб мінімізувати вплив метформіну, починайте з низьких доз під час їжі, а потім поступово збільшуйте. Автор радить 500 мг один раз на день під час основного прийому їжі, протягом 1 тижня; потім збільшити до 500 мг, 2 рази на день, протягом 1 тижня; нарешті, досягайте 1000 мг 2 рази на день зі сніданком та вечерею. Для хворих на цукровий діабет на основі глікованого гемоглобіну автор пропонує застосовувати 2000 мг на добу. Метформін протипоказаний жінкам з нирковою недостатністю (креатинінемія> 1,4 мг/дл), дисфункцією печінки, важкою застійною серцевою недостатністю або алкоголізмом, хоча ці захворювання рідкісні через вік більшості пацієнтів. Лікування метформіном може призвести до збільшення ваги, що передбачає призначення дієти та фізичних вправ.
Зручно спостерігати за пацієнтами кожні 3 - 6 місяців, оцінювати особливості менструального циклу та рівень загального тестостерону в сироватці крові. Якщо менструальні цикли нормалізувались, важливо перевірити їх овуляцію, визначивши рівень прогестерону в сироватці крові за 7 днів до наступної менструації: більше 4 нг/мл вказує на лютеїнову фазу та овуляцію. Через 6-9 місяців лікування оцінюють ефективність метформіну. Якщо цикли та овуляція покращились задовільно, лікування стане персоніфікованим. У деяких жінок може бути достатнім лише лікування метформіном. Жінки, які хочуть контрацепції, можуть отримувати оральні контрацептиви, продовжуючи лікування метформіном. Гірсутизм є основною проблемою; метформін можна поєднувати з контрацептивами або антиандрогенами.
Побічні ефекти
Лактатний ацидоз може бути присутнім, але рідко зустрічається у здорових пацієнтів, а пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю не отримують метформін за своїм станом. У 10% - 25% пацієнтів основним побічним ефектом є розлад шлунково-кишкового тракту, головним чином нудота та діарея. Дозу можна зменшити за 2-4 тижні, а потім повернутися до початкової дози, оскільки цей ефект, як правило, є тимчасовим, хоча у деяких суб'єктів його необхідно назавжди призупинити. Може спричинити порушення всмоктування вітаміну В12. Він не має тератогенної дії.
Області невизначеності
Лікування метформіну при СПКЯ виникає в результаті рандомізованих контрольованих досліджень пацієнтів без СПКЯ.
Ідентифікація предикторів реакції на метформін при СПКЯ відсутня. Хоча тривале лікування метформіном виявляється корисним для багатьох пацієнтів із СПКЯ, результат менш чіткий, коли його застосовують окремо або в комбінації з антиандрогенами або гормональною терапією.
Ефективність метформіну для покращення ознак надлишку андрогенів, таких як гірсутизм, не була повністю оцінена.
Метформін застосовується протягом багатьох років у пацієнтів з діабетом 2 типу, проте немає даних про довгострокові наслідки у пацієнтів, які лікуються від СПКЯ, у яких лікування, якщо воно ефективне, може продовжуватися протягом багатьох років.
Якщо жінка завагітніє, незрозуміло, чи слід і як довго застосовувати метформін під час вагітності.
Посібники
Товариство надлишків андрогенів рекомендує проводити тестування на толерантність до глюкози у жінок із СПКЯ, незалежно від їх ваги, на початку та кожні 2 роки після цього. Підкреслюється, що використання метформіну для лікування або запобігання прогресуванню непереносимості глюкози не повинно бути обов’язковим до тих пір, поки не будуть доступні результати рандомізованих та контрольованих досліджень для демонстрації його ефективності.
Американська асоціація клінічних ендокринологів рекомендує вважати метформін початковим втручанням у більшості жінок із СПКЯ, особливо у тих, хто страждає ожирінням або надмірною вагою.
рекомендації
Ожиріння, сімейний анамнез діабету та СПКЯ піддають пацієнта високому ризику діабету типу 2. На додаток до ожиріння, пацієнт, представлений у цій роботі, має кілька ознак резистентності до інсуліну, таких як низький рівень холестерину. ЛПВЩ та гіпертригліцеридемія відповідність критеріям метаболічного синдрому.
Хоча толерантність до глюкози зараз нормальна, доцільним є лікування метформіном та дієта та програма фізичних вправ для схуднення. Хоча фертильність не викликає безпосереднього занепокоєння, можливо, метформін збільшує частоту овуляції, покращуючи менструальний цикл. Після нормалізації менструальних циклів необхідно визначити відновлення овуляції. Оскільки пацієнт не переносить пероральні контрацептиви, слід рекомендувати інший бар’єрний метод контрацепції. Якщо під час вагітності лікування метформіном не покращує фертильність пацієнтки, слід шукати інші неовуляторні причини безпліддя та додавати кломіфен. Моніторинг кожні 3 місяці протягом першого року призначений для моніторингу ефективності метформіну та посилення дієтичних та фізичних навантажень. Моніторинг можна проводити кожні 6-12 місяців, залежно від реакції на лікування. Бажано повторювати тест на толерантність до глюкози кожні 2-3 роки, навіть якщо проводиться лікування метформіном.
Список літератури
Ви повинні зайти на сайт зі своїм обліковим записом користувача IntraMed, щоб побачити коментарі своїх колег або висловити свою думку. Якщо у вас вже є обліковий запис IntraMed або ви хочете зареєструватися, натисніть тут