Кожен шостий пацієнт з фолікулярною лімфомою, різновидом пухлини, яка не має лікування, демонструє мутацію RagC, одного з генів у важливому метаболічному шляху білка mTOR. Дослідження Національного дослідницького центру раку підтверджує, що мутація є причиною, а не наслідком захворювання.

речовинами

Алехо Ефеян, керівник групи з метаболізму та клітинної сигналізації CNIO, та Ана Ортега-Моліна, перша авторка дослідження / CNIO

Рак використовує велику кількість ресурсів для зростання: від нестабільності в своєму геномі до запалення, через створення нових кровоносних судин, використання мікросередовища, яке оточує пухлину, або використання механізмів, що дозволяють їй бути `` безсмертним '', серед інших.

У Національному дослідницькому центрі раку (CNIO), Клітинна група метаболізму та сигналізації, яка керує Алехо Ефеян вивчення як рак використовує один із цих ресурсів, поживних речовин, для власної вигоди, зосередження уваги на важливому метаболічному шляху, який координує ген mTOR.

Тепер його команда визначає в журналі "Метаболізм природи" роль цього шляху як походження фолікулярних лімфом і пропонує дослідження у майбутніх дослідженнях a можлива терапевтична стратегія з препаратом, який вже знаходиться в клініці щодо інших пухлин.

Фолікулярна лімфома - це тип раку, який з’являється в білих кров’яних клітинах лімфатичної системи

Фолікулярна лімфома - це тип раку, який з’являється в білих кров’яних клітинах лімфатичної системи і є наслідком неконтрольованого росту цих клітин імунної системи. Зустрічається від 5 до 7 випадків на 100 000 жителів, це другий за частотою тип лімфоми, і захворюваність зростає. Це рак з тривалим виживанням через повільне прогресування, але лікування якого не існує: з часом багато пацієнтів перестають реагувати на кілька доступних методів лікування.

Його причина та походження знаходяться в імунній системі. Щоб відповісти на атаку збудника (наприклад, вірусу або бактерії), різні клітини, що входять до цієї системи (В-клітини, Т-клітини, макрофаги), розмножуються і організовуються, як армія, для нападу на збудника. Ця армія збирає архітектуру зв'язку між клітинами, яка демонтується, коли патоген виключається, і імунна відповідь повинна закінчитися.

Однак у деяких випадках ця архітектура аномально зберігається, ріст В-клітин, які брали участь у цій реакції, виходить з-під контролю і призводить до пухлини, фолікулярних лімфом. Генетичні причини цього явища ще не ясні.

Оманливі сигнали про наявність поживних речовин

Дослідники це спостерігали кожен шостий пацієнт з фолікулярною лімфомою має мутацію RagC, ген у сигнальному шляху mTOR. MTOR можна визначити як клітинний провідник, оскільки він інтегрує та координує численні молекулярні сигнали, які надходять до нього через різних інформаторів, щоб дозволити ріст клітин. Саме одним із інформаторів сигнального шляху mTOR є RagC, який діє як перемикач увімкнення/вимкнення, що сприяє тому, що mTOR ініціює ріст клітин лише за наявності поживних речовин та енергії, необхідних для забезпечення росту батальйону клітин В-клітини.

Щоб з’ясувати, чи мутації RagC стояли за походженням фолікулярних лімфом і не були лише наслідком генетичного хаосу пухлин із множинними мутаціями, дослідники CNIO працювали з двома моделями мишей: перша - класична модель для вивчення цього захворювання, яке виявляє хромосомну транслокацію, яка трапляється у переважній більшості випадків фолікулярної лімфоми. Другий був створений за допомогою нової техніки редагування генів CRISPR-Cas9, в якому крім транслокації дослідники викликали мутацію в RagC.

Кожен шостий пацієнт з фолікулярною лімфомою має мутацію RagC

"Те, що ми бачили, полягає в тому, що при мутації, яку ми викликали в RagC, цей ген завжди перебуває в" режимі увімкнення ", пояснює Ефеян, керівник групи та головний автор дослідження. "Це змушує В-клітини, - додає фахівець, - які брали участь в імунній відповіді, вважати, що у них є поживні речовини для росту, і це неконтрольовано. Наше дослідження підтверджує, що мутації RagC є джерелом захворювання, а отже, ми стикаємося з першими свідченнями активності RagC, що сприяє пухлині і всього набору генів, які інформують mTOR про наявність поживних речовин для росту ".

Терапії проти `` глухоти '', спричиненої мутаціями в RagC

Дослідження цього маршруту цікавить дослідників, оскільки воно має фармакологічне втручання, яке, якщо буде підтверджено майбутніми дослідженнями, може дозволити перевезення в клініку з певною швидкістю: інгібітори mTOR такі як рапаміцин, який вже схвалений для інших типів пухлин, таких як рак нирок, який, вимикаючи цей шлях, заважає йому ненормально поводитися.

"Коли ми лікуємо рапаміцином на мишей з мутаціями в RagC вони мали тривалий позитивний відгук, жили довше і з менш агресивними лімфомами”, - коментує він Ана Ортега-Моліна, перший автор цієї роботи. "Хоча ці методи лікування не означають повного лікування, затримка прогресування пухлини, яка і без того є повільною, сама по собі може мати великі наслідки для виживання пацієнтів".

"Коли ми лікували мишей мутацією RagC рапаміцином, вони мали тривалий позитивний відгук", - говорить Ортега-Моліна.

Хоча лише лімфоми з мутацією RagC продемонстрували стійку відповідь, також миші, які містили лише хромосомну транслокацію, позитивно відреагували на терапію, що підтверджує, що шлях mTOR важливий для всіх фолікулярних лімфом, незалежно від їх джерела.

Хоча це точно невідомо, дослідники вважають, що той факт, що ця аномалія особливо впливає на В-клітини, які брали участь у імунній відповіді, може бути пов'язаний з тим, що прискорена здатність до проліферації характерна для цього типу клітин, які їм потрібні побачити збільшення їхньої армії якомога швидше, коли організм стикається із загрозою, що робить їх більш чутливими до нестачі поживних речовин та мутацій у цьому гені.

Що дивує дослідників, це те, що, завдяки мутації в RagC, ці клітини, здається, глухі до всіх видів сигналів стільникового зв'язку, не тільки ті, хто змушує повірити, що є поживні речовини, доступні для росту, але й ті, хто попереджає, що збудник, на який, на їх думку, реагує, вже під контролем, і армія повинна роззброїтися.

"Якщо ми хочемо напасти на них терапією, яка усуває сигнали з їхнього оточення, щоб вони перестали поширюватися, нам довелося б виявити тих, хто байдужий до цієї стратегії, і спробувати виправити цю глухоту, щоб терапія мала ефект", - робить висновок Ефеян.

У наступних напрямках дослідження дослідники хочуть визначити важливість шляху mTOR для інших пухлин та чи можуть модифікації дієти сприяти поліпшенню реакції, оскільки функція RagC полягає в активації, коли присутні поживні речовини, і вимкненні, коли їх немає.

Бібліографічна довідка: