Предмети

Ця стаття оновлена

Резюме

Кахексія раку характеризується прогресивною втратою м’язів, що призводить до зниження функціональності та коротшого виживання. Ейкозапентаенова кислота, поліненасичена жирна кислота n-3, що міститься в рибі, вивчалася на предмет її ролі як антикахексійної терапії. Початкові результати прийому ейкозапентаенової добавки при запущеному раку були багатообіцяючими завдяки покращенню сухої маси тіла (ЛПМ), апетиту та якості життя. Однак пізніші великі клінічні випробування фази III повідомили про мінімальну користь від добавок. Нещодавно в декількох дослідженнях використовувались різні схеми досліджень, які можуть надати інформацію про ефективність ейкозапентаеної при раковій кахексії, а також про можливі джерела різних результатів у попередніх випробуваннях. Цей огляд вивчає потенційну користь ейкозапентаенових добавок від ЛБМ та обговорює обмеження з сучасними дослідженнями, щоб визначити методи, які можуть сприяти подальшим дослідженням клінічних випробувань.

Довіритель

Кахексія - це складний метаболічний синдром, що характеризується мимовільною втратою ваги та виснаженням скелетних м’язів із втратою жирової тканини або без неї (Evans et al, 2008). Кахексія переважає при хронічних або кінцевих стадіях раку, і майже половина всіх хворих на рак відчуває певний ступінь втрати ваги (Dewys et al, 1980). Клінічні прояви кахексії включають: зниження сили, стомлюваність, порушення функції та низьку якість життя (Dodson et al, 2011).

Перші дослідницькі випробування добавок з риб’ячим жиром або ЕРА лише на онкологічних хворих, які втратили вагу, дали багатообіцяючі результати. Переваги для пацієнтів включали збереження LBM, збільшення фізичної активності, підвищення апетиту та збільшення ваги (Gogos et al, 1998; Barber et al, 1999; Wigmore et al, 2000; Moses et al., 2004). Однак ці дослідження, як правило, були невеликими, не рандомізованими та неконтрольованими. Пізніше III фаза, великі рандомізовані клінічні випробування не продемонстрували переваги ЕРА у порівнянні з плацебо при LBM (Fearon et al, 2003, 2006; Jatoi et al, 2004). Систематичний огляд на цю тему (Dewey et al, 2007) ще більше приглушив ентузіазм щодо ЕРА як антикахексійної терапії, дійшовши висновку, що недостатньо доказів того, що ЕРА надає перевагу над плацебо при кахексії раку та супутніх симптомах. Однак протягом останніх 2 років кілька досліджень знову вказували на потенційні переваги EPA у зменшенні втрат LBM, а також на підтримку або приріст LBM.

Мета цього короткого огляду полягає в обговоренні можливих причин розбіжностей у результатах між попередніми дослідженнями добавок EPA та вивченні цих причин у порівнянні з недавніми клінічними дослідженнями. Розуміння обмежень сучасних досліджень та розбіжностей у літературі є важливим для продовження подальших досліджень.

Незважаючи на те, що основним завданням цього огляду є вплив EPA на LBM, EPA також може самостійно покращувати функції та фізичну активність (Moses et al, 2004). Хоча повне обговорення цих результатів виходить за рамки цього огляду, існує взаємозв'язок між м'язовою масою, силою та функцією (Frontera et al., 1988), а поліпшення ЛБМ також, ймовірно, відображає поліпшення функції м'язів.

Можливі механізми дієтичного ЕРА при ЛБМ

Для кращого розуміння розбіжностей, про які повідомляється в літературі, коротко будуть обговорені запропоновані механізми дії дієтичного ЕПК при ЛБМ. Етіологія втрати м'язів при раку є складною, імовірно, це чистий результат ряду факторів, що походять від пухлини та господаря (оглянуто в Tisdale, 2009). Подібним чином EPA, здається, діє кількома прямими та непрямими шляхами, що сприяє втраті м'язів та анаболізму м'язів (рис. 1).

ейкозапентаенової

Дослідження показують, що ЕРА впливає на ЛБМ через декілька різноманітних механізмів, включаючи ефекти на протеоліз, синтез білка та непрямі ефекти, які можуть призвести до ослаблення, підтримання або посилення ЛБМ.

Повнорозмірне зображення

EPA може підтримувати анаболічний потенціал м’язів через сенсибілізацію скелетних м’язів до інсуліну. Нечутливість до інсуліну спостерігалася у пацієнтів з раковою кахексією (Dodesini et al, 2007) і може сприяти розвитку кахексії. У мишей, що несуть пухлину, нечутливість до інсуліну передувала зниженню ваги, а введення розиглітазону, препарату, що застосовується для лікування діабету 2 типу, покращувало чутливість до інсуліну та послаблював протеоліз скелетних м’язів (Asp et al, 2010). На експериментальних моделях діабету показано, що ЕРА підвищує засвоєння глюкози та збільшує експресію GLUT-4 у скелетних м’язах. Однак, наскільки нам відомо, цей взаємозв'язок не вивчався при кахексії раку, і точні точки взаємодії ЕРА у межах сигнального шляху глюкоза-інсулін у м'язах незрозумілі.

Побічні ефекти протипухлинної терапії можуть сприяти або посилювати наявну анорексію, що призводить до негативного енергетичного балансу та втрати м’язів. На тваринній моделі колоректального раку надання EPA та DHA зменшило побічні ефекти хіміотерапії та обмежило втрату ваги та анорексію (Xue et al, 2007). Також повідомлялося, що ЕРА та DHA підвищують реакцію пухлини на хіміотерапію, зменшуючи тягар захворювання (Bougnoux et al, 2010; Murphy et al, 2011b). Це може побічно забезпечити анаболічні стимули, такі як поліпшення функціональної активності, задишка, втома та фізична функція, і це спостерігалося у пацієнтів, які отримують хіміотерапію (оглянуто в Klastersky and Paesmans, 2001). Повідомляється, що споживання білка та калорій покращилося завдяки ЕРА, що також може впливати на м’язову масу (Fearon et al, 2003). Тому існує кілька експериментальних та спостережних досліджень на тваринах та людях, які показують позитивні результати використання ЕРА для полегшення симптомів кахексії.

Клінічні дослідження: вплив EPA на LBM

Сприятливий вплив добавок ЕРА на ЛБМ, про які повідомлялося в ранніх дослідженнях добавок ЕРА (Barber et al, 1999; Wigmore et al, 2000), суттєво контрастує з пізнішими дослідженнями фази III, які не показали переваг ЕРА у порівнянні з плацебо в LBM (Fearon et al, 2003, 2006; Jatoi et al, 2004). Нещодавно чотири клінічні випробування (Ryan et al, 2009; van der Meij et al, 2010; Murphy et al, 2011a; Weed et al, 2011) повідомили про сприятливі ефекти добавок ЕРА, включаючи посилення, підтримку або зменшення втрати ЛБМ, ніж відповідні контрольні групи (узагальнено в таблиці 1). Цей огляд зосереджений на цих дослідженнях, оскільки вони представляють конструкції досліджень, які відрізняються від попередніх випробувань. Відмінності в дизайні досліджень можуть допомогти пояснити суперечливі результати досліджень EPA за останнє десятиліття. Зокрема, відповідність дослідженню, вимірювання концентрацій фосфоліпідів EPA (PL), оцінка LBM та терміни втручання будуть вивчені щодо попередніх випробувань.

Повний розмір таблиці

Відповідність

Неоднорідність плазми PL EPA після прийому добавок

Оцінка змін в LBM не має конкретності.

Існує кілька важливих методологічних обмежень, які слід враховувати при виборі інструменту оцінки складу тіла. Біоелектричний імпеданс (BIA) привабливий тим, що є портативним та економічно вигідним. Однак BIA та інші методи оцінки LBM, такі як шкірні складки, не можуть розрізнити скелетні м'язи та інші нежирні тканини. BIA також покладається на прогнозні рівняння для формування оцінки нежирної тканини, але рівняння, які є репрезентативними для популяцій раку, обмежені. У порівнянні оцінки LBM з BIA та подвійною енергетичною рентгенівською абсорбціометрією (DXA) розбіжності становили від -9,3 до +7,3 кг, з ймовірним завищенням у пацієнтів з низьким LBM та ймовірним заниженням у пацієнтів з високим LBM. (Mourtzakis et al, 2008). DXA, але не BIA, виявив невеликі, але клінічно значущі зміни в LBM. Отже, зміни LBM, можливо, не були виявлені в попередніх дослідженнях добавок EPA, використовуючи BIA.

При запущеному раку спостерігається середнє збільшення маси печінки та селезінки майже на 1 кг (Lieffers et al, 2009), що може замаскувати зміни в скелетних м'язах, якщо замість скелетних м'язів вимірюють LBM. Отже, специфічна дискримінація скелетних м’язів важлива для того, щоб розрізнити приріст LBM, який пов’язаний з вісцеральними органами, та приріст, який пов’язаний із скелетними м’язами. Комп’ютерна томографія може розрізняти м’язи, відкладення жирової тканини, кістки та інші органи з похибкою точності приблизно 2% (Mourtzakis et al, 2008). Комп’ютерна томографія регулярно застосовується в онкологічних умовах для постановки захворювання та подальшого спостереження, і може бути використана в умовному порядку для конкретної кількісної оцінки скелетних м’язів. Хоча візуалізація КТ є клінічно доступною, це відносно нова область досліджень раку, і на сьогоднішній день лише одне дослідження використовувало КТ для оцінки впливу добавок ЕРА на скелетні м'язи (Murphy et al., 2011a).

Момент втручання з EPA

Нещодавно міжнародна група експертів з кахексії розробила систему класифікації, яка визнає, що кахексія виникає у континуумі, різному за ступенем тяжкості та стадією: (1) прекахексія: ранні клінічні або метаболічні ознаки кахексії, зниження ваги низького ступеня, що може прогресувати до кахексії, (2) кахексія: втрата ваги> 5% за останні 6 місяців або комбінація> 2% втрати ваги при низькому м’язі або низькому ІМТ, та (3) рефрактерна кахексія: настає біля смерті через швидко прогресуючу захворювання, яке не піддається терапії раку (Fearon et al, 2011). При рефрактерній кахексії повідомляється про прискорену втрату тканин, що становить дефіцит більше 4 кг м’язової та жирової тканин (Lieffers et al, 2009; Murphy et al, 2010). Ці дефіцити навряд чи вдасться подолати, і існує припущення, що терапія кахексії повинна відхилятися від кінця життя, коли тягар втручання, ймовірно, перевищує будь-яку користь (Fearon et al, 2011). Тому дуже важливо, щоб дослідження шукали втручання, які можуть бути розпочаті на етапі до кахексії, з метою запобігання шкідливій втраті м’язів.

Висновки та рекомендації