Докторська школа фармацевтичних наук ВПЛИВ ГОЛОДУ І ОЖИРЕННЯ НА ТЕРМІЧНЕ РЕГУЛЮВАННЯ Докторська (докторська) дисертація Маргіт Солімар Керівник докторської школи: проф. Д-р Лоранд Барто, 2011

контроль

Зміст 1. ВСТУП. 5 1.1 ЗАГАЛЬНИЙ ВСТУП. 5 1.2. ЕНЕРГІЙНИЙ БАЛАНС. 7 1.3. ЩОДЕННЯ ФЛУКТУАЦІЯ ЯДЕРНОЇ ТЕМПЕРАТУРИ. 9 1.4. РЕГУЛЮЮЧІ ФАКТОРИ, ВПЛИВАЮЧІ НА ТЕМПЕРАТУРУ ТІЛА. 9 1.5. ВПЛИВ ГОЛОДУ НА ЯДЕРНУ ТЕМПЕРАТУРУ І РІВЕНЬ ЗАГАЛЬНОЇ ДІЯЛЬНОСТІ. 12 1.6. РОЛЬ МЕХАНІЗМІВ ТЕПЛЕННЯ ПІД ЧАС ГОЛОДУ. 12 1.7. ПЕРЕХІДНИЙ РЕЦЕПТОР ПОТЕНЦІАЛЬНИЙ ВАНІЛОЇДНИЙ 1 (TRPV1) РЕЦЕПТОР І ЇЇ РОЛЬ У КОНТРОЛІ ТЕМПЕРАТУРИ ПІД ЧАС СТАРВАЦІЇ 13 1.8. МОДЕЛЮВАННЯ ОЖИРІННЯ В ЕКСПЕРИМЕНТАХ ТВАРИН. 14 1.9. ПОТЕНЦІАЛЬНА РОЛЬ ФАКТОРА НЕЙРОТРОПУ КОЛІЙ В ЕНЕРГЕТИЧНОМУ ТРАНСПОРТІ. 15 2. ЦІЛІ, ПЛАНУВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ. 17 3. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ. 19 3.1. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ТВАРИНИ ТА ЇХ ЗБЕРІГАННЯ. 19 2

3.2. ХІРУРГІЇ. 19 3.3. БЕЗПЛАТНИЙ ВИМІРК ЯДЕРНОЇ ТЕМПЕРАТУРИ І ЛОКОМОТОРНОЇ ДІЯЛЬНОСТІ ТЕЛЕМЕТРИЧНИМ МЕТОДОМ. 20 3.4. ТРИВАЛІСТЬ ПОВНОГО ГОЛОДА. 21 3.5. ВСТАНОВЛЕННЯ ОСМОТИЧНОГО МІНІПУМА. 3.6. РЕЧОВИНИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ФАРМАКОЛОГІЧНИМИ МЕТОДАМИ. 22 3.7. СТАТИСТИЧНІ ТЕСТИ. 22 4. РЕЗУЛЬТАТИ. 23 4.1. ГОЛОДНА ГЕТЕРОТЕРМІЯ У TRPV1-KO І ДИКИХ МИШЕЙ. 23 4.2. ГЕТЕРОТЕРМІЯ ПРИ ГОЛОДІ І НОРМОТЕРМІЇ В РЕАБІЛІТАЦІЇ. 27 4.3. МНОГОТИЖНІЧНИЙ ПОВНИЙ ГОЛОС ПІСЛЯ ОЖИРІННЯ, ВИКОРИСТАНОГО ЖИРОВОГО ХРАНЕННЯ. 31 4.4. ВПЛИВ ЦЕНТРАЛЬНОЇ ІНФУЗІЇ CNTF НА ЯДЕРНУ ТЕМПЕРАТУРУ ТА ЛОКОМОТОРНУ АКТИВНІСТЬ МЕШІВ, ЯКИХ БЕЗПЕЧЕНО. 37 5. ОЦІНКА РЕЗУЛЬТАТІВ. 40 5.1. ГОЛОДНА ГЕТЕРОТЕРМІЯ У TRPV1-KO І ДИКИХ МИШЕЙ. 40 3

5.2. РОЗВИТОК НОРМОТЕРМІЇ ПРИ ГОЛОДУ ЧЕРЕЗ ГОЛОДНУ ТЕРМОТЕРМУ І РЕАБІЛІТАЦІЮ. 5.3. МНОГОТИЖНІЧНИЙ ПОВНИЙ ГОЛОС ПІСЛЯ ОЖИРІННЯ, ВИКОРИСТАНОГО ЖИРОВОГО ХРАНЕННЯ. 44 5.4. ВПЛИВ ЦЕНТРАЛЬНОЇ ІНФУЗІЇ CNTF НА ЯДЕРНУ ТЕМПЕРАТУРУ І ЛОКОМОТОРНУ АКТИВНІСТЬ МЕШІВ, ЯКИХ БЕЗПЕЧЕНО 46 6. ПІДСУМОК НОВИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. 48 ПОДЯК. 50 СПИСОК СКОРОЧЕНЬ. 51 БІБЛІОГРАФІЯ. 52 ПУБЛІКАЦІЇ. 62 4

0,28) (Уордл та ін., 2008). На підставі результатів досліджень щодо усиновлення, ІМТ усиновленої людини тісніше корелює з результатами біологічних батьків, що звертає увагу на більшу важливість генетичних факторів, ніж фактори навколишнього середовища (Stunkard et al., 1986). Серед набутих та факторів зовнішнього середовища слід підкреслити значення ендокринних захворювань (хвороба Кушинга, інсулінома), нейроендокринних захворювань (наприклад, пошкодження гіпоталамуса), психосоціальних факторів (фаст-фуд, бездіяльність, депресія), метаболічних захворювань (інсулінорезистентність). 6

Ожиріння також можна вважати легким хронічним запальним захворюванням (Das, 2001; Dandona et al., 2004; Moreno-Aliaga et al., 2005; Rana et al., 2007), що асоціюється з підвищеним рівнем запальних цитокінів у плазмі крові (TNF -альфа, білки гострої фази, такі як С-реактивний білок). У цьому сенсі деякі цитокіни сімейства інтерлейкінів-6 (IL-6) можуть брати участь у запальних процесах, включаючи ожиріння. На додаток до цитокінів IL-6, до сімейства цитокінів IL-6 належать ще кілька цитокінів, такі як IL-11, CNTF, кардіотропін-1, кардіотропіноподібний цитокін, інгібуючий фактор лейкемії та онкостатин М. Ці білки відомі до глікопротеїну (gp) 130 цитокінів, оскільки кожен з них діє на gp 130, загальний білок-перетворювач. Хоча їх роль у ожирінні та захворюваннях, пов'язаних із ожирінням, досі залишається суперечливою, деякі дослідження показують, що цитокіни gp130 відіграють роль у впливі на ожиріння та пов'язану з ним резистентність до інсуліну, жирову печінку та серцево-судинні захворювання (Febraio, 2007). 16

3.6. Матеріали, що використовуються у фармакологічних методах Використовувані матеріали були щойно розчинені у фізіологічному розчині, завжди на ранок операції. Вони зберігалися при -20 ° C до використання. CNTF (Sigma-Aldrich): 720 нг/год у вигляді семиденної інфузії icv; Гуанетидин (Sigma-Aldrich): 10 мг/кг/день для щоденних внутрішньовенних ін’єкцій; Контрольний фізіологічний розчин: 0,9% розчин NaCl; Мефенезин (Sigma-Aldrich): 42 мг/кг/день протягом трьох днів шляхом внутрішньовенної інфузії; Налоксон (Sigma-Aldrich): 20 мг/кг/добу у вигляді триденної інфузії під час лікування 3.7. Статистичні тести У наших дослідженнях використовували відповідні контрольні групи (носій/фізіологічний розчин/стандартні гризуни/тварини дикого типу). Під час статистичної оцінки дані усереднювались, як показано на малюнках. Залежно від зразків для статистичного аналізу використовували t-тест із двома зразками, односторонній тест ANOVA та тест ANOVA з повторними вимірами. Відмінності с