Предмети

Резюме

Вступ

Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин була встановлена ​​як лікувальна терапія гематологічних злоякісних пухлин. 1,2 Завдяки кращому розумінню важливості узгодження алелів HLA та прогресу в підтримуючій терапії, не пов’язані результати донорської BMT покращуються. 3. 4. 5

вплив

Клітинна доза - один з головних факторів, яким можуть маніпулювати лікарі та впливати на результати трансплантації. 6, 7, 8 Історично було визначено його значення для трансплантації та гематологічного відновлення у пацієнтів з апластичною анемією. 9, 10 Кілька подальших досліджень продемонстрували, що доза клітин також була пов'язана з кращою виживаністю через зменшення нерецидивної смертності (НМЗ) при гематологічних злоякісних пухлинах. Однак інші важливі фактори, такі як вік пацієнта, захворювання, стан, профілактика GVHD, збіг ABO, характеристики донорів та збіг HLA, також впливають на результат трансплантації. 11, 12 Отже, фактичний ефект клітинної дози слід підтвердити після корекції всіх цих факторів при достатній кількості пацієнтів.

З іншого боку, ефект ГВЛ може діяти по-різному, залежно від стадій захворювання. Роча та ін. 13 показали, що клітинна доза була пов'язана зі зниженням частоти рецидивів ПМЛ у першій КР, тоді як в інших дослідженнях, включаючи декілька захворювань, не спостерігалося значних зв'язків між клітинною дозою та частотою рецидивів. 7, 8, 11 Ці суперечливі результати свідчать про те, що варто проаналізувати вплив клітинної дози окремо відповідно до стадій захворювання.

У цьому звіті ми досліджуємо вплив коригованої дози клітин на різні результати трансплантації на основі стадій захворювання та дітей або дорослих, використовуючи докладні дані реєстру від 3559 пацієнтів, які отримали повну не пов’язану ТМ-клітинну BMT за допомогою донорської програми Японського кісткового мозку.

Пацієнти та методи

Пацієнти

Набір даних складався з 5071 не пов’язаних між собою ВМТ, наданих Японською програмою донорства кісткового мозку між 1993 і 2005 рр. З цих 5071 пацієнтів 3559 з ОМЛ, ОЛЛ, ХМЛ та мієлодиспластичним синдромом отримали першу повну мієлоаблативну трансплантацію з профілактикою. Для цього дослідження було обрано інгібітор без антитимоцитарного глобуліну. Пацієнтами та донорами були всі японці. Інформована згода на це дослідження реєстру була отримана від пацієнтів та донорів відповідно до Гельсінкської декларації. Це дослідження було схвалено комітетами з управління даними Японської програми донорства кісткового мозку.

Процедура трансплантації

Пацієнти отримували різні режими, визначені кожним центром трансплантації. Пропорції режиму TBI оцінювали з бази даних. Вилучення еритроцитів та/або плазми з трансплантата проводили для ABO-основних та/або невідповідних другорядних трансплантатів. Всі трансплантати були БМ, оскільки пожертвування PBSC від неспоріднених донорів ще не затверджено в Японії. Профілактика GVHD була класифікована як профілактика на основі CsA або такролімусу.

Матч HLA

Алелі HLA-A, -B та -DRB1 ідентифікували шляхом типізації ДНК із високою роздільною здатністю, як описано вище. 3, 4 Оскільки наше попереднє дослідження продемонструвало, що невідповідність одного алеля в локусі DRB1 не впливала на трансплантат, гострі та хронічні GVHD, NRM, рецидив та ОС у японської популяції, 4 в цьому випадку вважали HLA-сумісною трансплантацією вивчення.

Визначення стадії захворювання та результатів

Початковою стадією визначали стан першої та другої КР ПМЛ та ВСЕ, першу хронічну фазу ХМЛ та рефрактерну анемію мієлодиспластичного синдрому, тоді як запущену стадію визначали як інший стан. Для цитогенетичної класифікації пацієнтів поділяли на три категорії: хороший ризик (ОМЛ з t (15; 17), інв16 від (8; 21)), проміжний ризик (крім хорошого чи поганого ризику) або низький ризик (ВСІ з t ( 9; 22) або t (4; 11), ХМЛ з додатковими відхиленнями, відмінними від t (9; 21), або мієлодиспластичним синдромом із складними відхиленнями або хромосомою 7). 14 Трансплантат визначали як АНК більше 500/мкл протягом 3 днів поспіль у периферичній крові та аналізували серед усіх пацієнтів. Гостра РТПХ класифікували за встановленими критеріями. 15 Хронічну РТПХ оцінювали у пацієнтів, які пережили понад 100 днів, і класифікували як обмежену чи велику за критеріями Сіетла. шістнадцять

статистичний аналіз

Результати

Характеристика пацієнта

Кількість пацієнтів з ОМЛ, ОЛЛ, ХМЛ та мієлодиспластичним синдромом становила 1205 (34%), 1140 (32%), 755 (21%) та 459 (13%) відповідно. Середні обсяги кісткового мозку, зібрані для дітей та дорослих, становили 426 мл (діапазон, 83-1045) та 850 мл (діапазон, 220-1500), відповідно (P 8/кг (діапазон, 0,58-13,7) та 2,92 × 10 8/кг ( діапазону, 0,16–12,1), відповідно (Р 8/кг для дітей та 2,3 та 3,4 × 10 8/кг для дорослих. Характеристики пацієнтів були зведені в таблиці 1 та 2. Вік реципієнта пацієнта, гендерна сумісність реципієнта-донора, тіло реципієнта вага, профілактика GVHD та рік трансплантації показали статистично значущі відмінності відповідно до дози клітин у дітей. Вік реципієнта, гендерна сумісність між реципієнтом і донором, маса тіла реципієнта, невідповідність ABO, тип захворювання на ранній стадії злоякісної пухлини, профілактика GVHD, та рік трансплантації показав статистично значущі відмінності на основі дози дорослих клітин.

Повний розмір таблиці

Повний розмір таблиці

Приживлення

Трансплантація була досягнута у 500 з 516 (97%) дитячих пацієнтів та 2882 з 3043 (95%) дорослих пацієнтів. Багатофакторний аналіз показав, що 8/кг асоціюється з нижчими показниками трансплантації у дітей із запущеною стадією захворювання (співвідношення шансів 0,15; 95% довірчий інтервал (ДІ), 0,03–0,74; Р = 0,02), а 8/кг - із нижчим трансплантатом показники у дорослих із захворюваннями на запущеній стадії (співвідношення шансів 0,6, 95% ДІ, 0,37-0,97, Р = 0,039).

Гостра та хронічна РТПХ

Кумулятивні випадки гострої РТПХ у II-IV ступенях у дітей та дорослих становили 50 та 43% відповідно. Багатофакторний аналіз не показав статистично значущої асоціації дози клітин із випадками гострої РТПХ ІІ-IV ступенів у дітей та дорослих.

Кумулятивні випадки обмеженої або екстенсивної хронічної РТПХ у дітей та дорослих становили 34% та 45% відповідно. Багатофакторний аналіз у дітей продемонстрував статистично значущу асоціацію 8/кг із вищими показниками хронічної РТПШ при захворюванні на запущеній стадії (коефіцієнт ризику 2,46; 95% ДІ, 1,17-5,17; Р = 0, 017). Багатофакторний аналіз у дорослих не показав статистично значущого зв’язку дози клітин із частотою хронічних РТПХ.

Сукупна частота МРН у 5 років у дітей та дорослих становила 21% та 39% відповідно. Багатофакторний аналіз не показав статистично значущої асоціації дози клітин із частотою МРН у дітей (додаткова таблиця S1a) та дорослих (додаткова таблиця S1b). Причини MRN відповідно до дози клітин статистично не відрізнялись у дітей. Як причина МРН у дорослих пропорції синдрому ідіопатичної пневмонії статистично відрізнялися залежно від клітинної дози (13, 14 та 23% для 3,4 × 10 8/кг відповідно; Р = 0,002).

Рецидив

Сукупна частота рецидивів через 5 років у дітей та дорослих становила 27% та 25% відповідно. Багатофакторний аналіз у дітей не показав статистично значущого зв’язку дози клітин із частотою рецидивів (табл. 3а). Багатофакторний аналіз у дорослих показав статистично значущу асоціацію> 3,4 × 10 8/кг з меншою частотою рецидивів на ранніх стадіях захворювання (коефіцієнт ризику 0,60; 95% ДІ, 0,43–0,85; Р = 0,004) (Таблиця 3b) . Результати були подібними, коли ХМЛ у хронічній фазі виключали з аналізу у дорослих (дані не наведені).

Повний розмір таблиці

Медіана періодів спостереження серед тих, хто вижив, становила 57 місяців (діапазон 9-140 місяців) у дітей та 55 місяців (діапазон 3-147 місяців) у дорослих. Показники 5-річної ОС серед дітей із ранньою стадією захворювання становили 67, 75 та 68% при 4,6 × 10 8/кг відповідно (Р = 0,74; рис. 1а). Показники 5-річної ОС серед дітей із захворюваннями на запущеній стадії становили 31, 36 та 40% відповідно 4,6 × 10 8/кг (Р = 0,46; рис. 1б). П'ятирічні показники ОС серед дорослих із ранньою стадією захворювання становили 54, 57 та 65% для 3,4 × 10 8/кг відповідно (Р = 0,0029; рис. 1в). Показники 5-річної ОС серед дорослих із захворюваннями на запущеній стадії становили 26, 28 та 31% для 3,4 × 10 8/кг відповідно (Р = 0,27; Рисунок 1г).

Каплан-Мейєр оцінює ОС відповідно до дози клітини: ( до ) серед дітей із ранньою стадією захворювання; ( b ) серед дітей із запущеною стадією захворювання; ( c ) серед дорослих із ранньою стадією захворювання; Y ( d ) серед дорослих із запущеною стадією захворювання.

Повнорозмірне зображення

Багатофакторний аналіз у дітей не показав статистично значущого зв’язку дози клітин із показниками виживання (табл. 4а). Багатофакторний аналіз у дорослих показав статистично значущу асоціацію> 3,4 × 10 8/кг з кращими показниками виживання лише на ранній стадії захворювання (коефіцієнт ризику 0,74; 95% ДІ, 0,62-0, 90; Р = 0,002) (Таблиця 4b).

Повний розмір таблиці

Обговорення

Це дослідження показало, що вплив дози клітин на результати трансплантації відрізнявся між стадіями захворювання. Серед дітей ми не могли продемонструвати жодного статистично значущого впливу клітинної дози, за винятком нижчих показників трансплантації та вищої частоти хронічних РТПХ, пов'язаних із 8/кг при захворюваннях на запущеній стадії. Серед дорослих дози клітин> 3,4 × 10 8/кг були пов'язані зі зниженням частоти рецидивів та кращими показниками виживання на ранніх стадіях захворювання, тоді як доза клітин не асоціювалась із результатами, за винятком частоти найнижчого рівня трансплантації при 8/кг при захворюваннях на запущеній стадії.

Хоча багато досліджень повідомляли, що більша клітинна доза покращує частоту ОС, 8, 11, 12, 18, 19 ефекти клітинної дози на рецидив та показники NRM не співпадають між дослідженнями, ймовірно, через різницю між захворюваннями, стадіями та процедурами трансплантації. Крім того, нецільно проводити спільний аналіз дитячих та дорослих пацієнтів, оскільки біологія захворювання, протоколи лікування та загальна кількість ядерних клітин, зібраних на масу тіла, ймовірно, відрізнятимуться між собою. Тому ми досліджували вплив дози клітин окремо за стадіями захворювання та дітьми чи дорослими та поширювали аналіз на різні результати.

Хоча кілька досліджень показали, що показники трансплантатів покращувались із збільшенням дози клітин 6, 11, наші результати не показали жодних статистично значущих переваг високої дози клітин як у дітей, так і у дорослих. Низька доза клітин була пов'язана з нижчим рівнем трансплантації при захворюванні на запущеній стадії як у дітей, так і у дорослих. Вплив низької дози клітин буде особливо важливим при захворюванні на запущеній стадії, оскільки недостатність трансплантата частіше трапляється на стадії захворювання. 7

Вплив дози клітин на частоту рецидивів був суперечливим. Хоча кілька досліджень не показали жодного впливу дози клітин на частоту рецидивів, 7, 8, 11, результати нашого дослідження підтвердили результати Rocha et al. 13 серед пацієнтів з ОМЛ у першій ЧР, а також у пацієнтів Barrett et al. 20 після ідентичного подвійного BMT. Цікаво, що наші результати показали нижчі показники рецидивів, не пов’язані з більшою частотою гострої РТПХ, що також спостерігалося в дослідженнях Rocha et al. 13 та Barrett et al. На ефект 20 ГВЛ впливають типи та стадії захворювання, можливо, через різницю в експресії пухлинних Ags, костимулюючих молекул, стійкості до смерті та моделей росту. 21, 22 Показано, що ефект GVL діє ефективніше при мінімальних залишкових захворюваннях, ніж при активному захворюванні. 23, 24 Отже, розумно, що зниження частоти рецидивів з .4 3,4 × 10 8/кг було обмежене ранньою стадією захворювання. Хоча можна стверджувати, що пацієнти з хронічною фазою ХМЛ сильно впливають на результати, 25 результати були подібними, навіть якщо цих пацієнтів виключили з аналізу.

Що таке ефекторні клітини для клітин? Підраховано за опублікованими даними, 26 1 × 10 8/кг ядерних клітин ВМ включають 8 × 10 6/кг Т-клітин, 3 × 10 6/кг В-клітин і 2 × 10 6/кг природних клітин-кілерів. Беручи до уваги клітинну дозу, що застосовується в адаптивних імунотерапіях з цими клітинами 27, 28, 29, ця кількість Т-клітин може змінити результат, а природних клітин-кілерів - ні. Тому ми припускаємо, що Т-клітини будуть найбільш вірогідною популяцією, яка вплине на рівень рецидивів. Оскільки реєстр не мав даних про склад трансплантата протягом досліджуваного періоду, ми не змогли підтвердити цю гіпотезу у своїх даних. Використання загальних ядерних клітин як сурогатної дози для клітин може мати обмеження, оскільки деякі дослідження показали, що більш конкретні фракції, такі як доза клітин CD34 +, також передбачають результати трансплантації. 30, 31 Майбутні дослідження є необхідними для аналізу впливу субпопуляцій на трансплантати.

Багато попередніх досліджень повідомляли, що більша доза клітин знижує NRM, особливо стосовно інфекції. 7,8,12,32 Однак у нашому дослідженні не спостерігалось значного впливу клітинної дози на показники NRM. Щоб усунути цю невідповідність, ми провели додатковий аналіз причин MRN за дозою клітин, який не показав значної різниці у частках смертей від інфекції як у дітей, так і у дорослих. Це частково пояснювало б розбіжності.

У світлі дослідження, яке повідомило, що 7 × 10 7/кг ядерних клітин достатньо для індукування РТПХ після інфузії донорських лейкоцитів, 33 вищі дози клітин можуть призвести до збільшення захворюваності на РТПХ. Однак більшість попередніх досліджень показали, що клітинна доза не впливала на гостру РТПХ або що більша доза зменшувала гостру РТПХ. 7,8,18 Вони припустили можливий ефект допоміжних клітин, таких як MSC, і можливість того, що більш висока клітинна доза зменшує ранні інфекції після трансплантації, які можуть посилити РТПХ. Наші результати узгоджувались із цими звітами. Ми не могли пояснити, чому 8/кг призводили до збільшення частоти хронічних РТПХ серед дітей із запущеною стадією захворювання.

Існує два можливих пояснення виявлених розбіжностей щодо впливу клітинної дози на ОС у дітей та дорослих. По-перше, набагато більший об’єм врожаю кісткового мозку у дорослих порівняно з дітьми (майже вдвічі більший за об’єм) може призвести до більшого забруднення периферичної крові та збільшення дози трансплантатних Т-клітин для отримання різних ефектів. 34 По-друге, ефект клітинної дози може бути вже насиченим у дітей, оскільки більшість дітей отримували набагато більше клітинних доз, ніж дорослі (7 × 10 7/кг більше в медіані). Різна аналітична сила між дітьми та дорослими не може пояснити розбіжності, оскільки точкова оцінка відношення ризику у дітей із ранньою стадією захворювання була більше 1,0 з> 4,6 × 10 8/кг (Таблиця 4а).

Підсумовуючи, наші результати запропонували стратегію визначення оптимальної клітинної дози ВМТ на основі стадій захворювання, щоб максимізувати ефективність ВМТ та мінімізувати ризик донорів, хоча ці результати слід інтерпретувати з обережністю через їх ретроспективний характер. З точки зору загальних переваг, клітинна доза 3,4 × 10 8/кг і більше рекомендується лише дорослим із ранньою стадією захворювання. З огляду на кількість пацієнтів, доступних для аналізу в нашому дослідженні, ми не змогли продемонструвати жодної значної переваги, пов’язаної з 4,6 × 10 8/кг і більше у дітей.