вроджені

В
В 		В

Мій SciELO

Індивідуальні послуги

Журнал

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Стаття

  • Іспанська (pdf)
  • Стаття в XML
  • Посилання на статті
  • Як цитувати цю статтю
  • SciELO Analytics
  • Автоматичний переклад
  • Надішліть статтю електронною поштою

Показники

  • Цитується SciELO
  • Доступ

Пов’язані посилання

  • Процитовано Google
  • Подібне в SciELO
  • Подібне в Google

Поділіться

Аннали системи охорони здоров’я Наварри

друкована версія В ISSN 1137-6627

Anales Sis San NavarraВ т.31В суп.2В ПамплонаВ 2008р

Вроджені помилки обміну речовин як рідкісні захворювання із специфічною глобальною ситуацією

1. Одиниця метаболізму. Лікарня Крусес. Крусес-Баракальдо.
2. Одиниця метаболізму. Лікарня Мігеля Сервета. Сарагоса.

Ключові слова. Вроджені метаболічні захворювання (СМЗ). Гіперфенілаланінемія. Лізосомні хвороби зберігання. Ферментативне лікування.

Вступ

Тому можна сказати, що хоча ECM та ER не є порівнянними поняттями, ECM є їх найкращим прикладом як групи, яка вже чудово охарактеризована. Крім того, з досягненнями молекулярної біології та біохімії, багато нехарактеризованих ЕР переходять до групи ECM (Сміт-Лемлі-Опіц, наприклад). Таким чином, одним з найбільших викликів для всіх РЗ ідіопатичного походження має бути розслідування їх першопричини (єдиний спосіб ефективно діяти в профілактичній та лікувальній медицині).

Це ті, в яких переважає накопичення речовини «токсичної» для організму, і яка проявиться після безсимптомного неонатального періоду з прогресуючою картиною відмови від їжі, блювоти, сонливості, судом та коми. Характерними прикладами є порушення обміну амінокислот, цикл сечовини, органічні ацидурії, непереносимість вуглеводів, отруєння металами, порфірії та порушення обміну нейромедіаторів.

Через складність метаболічних шляхів та постійний прогрес у їх знанні виявлення нових метаболічних помилок, які неможливо класифікувати в жодній із раніше визначених груп, є постійним.

Моделі спадкових метаболічних захворювань

Фенілаланін (Phe) - незамінна ароматична амінокислота, яка становить приблизно 5% білків, і рівень якої в крові та лікворі (ЦСЖ) залишається практично постійним протягом усього життя з моменту народження.

Значення фенілаланіну в плазмі крові за будь-яких обставин є хорошим показником "пулу" цієї амінокислоти. Він підвищується за рахунок раціону фенілаланіну та того, що робить це при катаболізмі білка. Знижується при синтезі білка, гідроксилюванні фенілаланіну до тирозину, елімінації сечі та у виняткових обставинах його декарбоксилюванню та трансамінуванню до фенілетиламіну та фенілпірувату відповідно.

Перший етап деградаційного метаболізму фенілаланіну, який полягає в його гідроксилюванні до тирозину, вимагає присутності фенілаланінгідроксилази (PheOH), синтезованої в печінці, та її кофактора тетрагідробіоптерину (BH4), який є загальним для гідролаз тирозину та триптофану. BH4 синтезується з гуанозинтрифосфату (GTP) шляхом послідовного втручання ферментів GTP-циклогідролази, 6 PPH-синтетази та сіаптеран-редуктази. Крім того, для належної дії BH4 потрібно втручання ферментів дигідроптеринредуктази (DHPR), карбіноламіндегідратази (PCD) та кофактора NADH + H.

Значення фенілаланіну в крові, що перевищують певну межу, яка, ймовірно, становить від 250 до 350 нмоль/мл, можуть спричинити незворотні пошкодження у розвитку нервової системи плода та дитини та органічні або функціональні розлади, які ще не визначені дорослий.

Етіологія

Патофізіологія

Ідентифікація гіперфенілаланінемії

Етіологічна діагностика

За отриманими результатами можлива етіологічна класифікація більшості пацієнтів. Якщо вважається необхідним підтвердити діагноз, можна виконати перевантаження BH4, але це тест, який не має достатньої чутливості або специфічності у всіх випадках (Таблиця 3).

Клініка

Лікування

З народження до 10-річного віку доцільно тримати фенілаланін від 40 до 260 нмоль/мл. З цього моменту і до статевого дозрівання значення до 460 нмоль/мл, ймовірно, переносяться досить добре; а доросла людина може переносити максимальні рівні від 700 до 1200 нмоль/мл; але ці рекомендації, які є результатом досвіду різних робочих груп, підлягають постійному перегляду і повинні бути скориговані з урахуванням індивідуальної реакції кожного пацієнта.

1. Внесок мінімальних добових потреб фенілаланіну.

2. Запас тирозину, необхідний для підтримки нормального рівня для його віку.

3. Підтримання значень Phe нижче бажаних рівнів у кожному віці.

4. Введення калорій і білків, необхідних для підтримки позитивного метаболічного балансу.

5. Адекватний внесок у кількість та якість вуглеводів та жирів.

6. Забезпечити прийом вітамінів, мінералів та мікроелементів, необхідних для віку пацієнта.

Фармацевт

Контроль за хворими

Доцільно практикувати щотижневу перевірку фенілаланіну з моменту встановлення діагнозу, поки Phe не стабілізується на бажаних рівнях. Кожні 15 днів до досягнення однорічного віку зазвичай достатньо, якщо сім'я може адекватно співпрацювати у лікуванні. З цього моменту періодичність визначається еволюцією пацієнта, але вона ніколи не повинна бути менше одного разу на 3 місяці.

Гіперфенілаланінемії менше 260 нмоль/мл

Гіперфенілаланінемія матері

Первинні дефекти дихального ланцюга мітохондрій

Мутації MitDNA

Мутації ядерної ДНК

? Мутації генів, що кодують білки мітохондріального дихального ланцюга. Виявлено мутації генів комплексу I (Leigh), II та IV, але з огляду на велику кількість ядерних генів, відповідальних за мітохондріальні білки, їх кількість буде зростати в майбутньому поступово.

Вторинні дефекти дихального ланцюга мітохондрій

? Кілька видалень ADNmit, автосомно-домінантного успадкування

? Багаторазове видалення ADNmit, аутосомно-рецесивне успадкування.

? Виснаження ДНК.

Мутації ядерних генів, що кодують білки, що відповідають за стабільність деяких голоферментів

Зміни ДНКміт через екзогенні агенти

? Вторинне багаторазове виснаження мітДНК, спричинене токсинами, такими як інгібітори зворотної транскриптази, що використовуються при лікуванні хворих на ВІЛ.

Клінічні прояви

Величезна варіативність клінічної картини заважає адекватній діагностичній орієнтації пацієнтів та сприяє можливості надмірного діагнозу або недооцінки цієї патології. З практичної точки зору, для полегшення діагностики корисно схематично розглянути три форми клінічної картини відповідно до віку пацієнтів.

Синдроми новонародженого передлежання або в перші місяці життя

Пізньо представлені синдроми

У цій групі пацієнтів зазвичай ідентифікуються «класичні» синдроми цієї патології (MELAS, MERRF, LHON, CPEO та ін.), І у них частіше виявляють зміни ДНКміт. Як правило, вони дебютують в кінці дитинства або підліткового віку, але часто роблять це у дорослих.

Моносимптомні клінічні картини

Діагностика

Після встановлення клінічної підозри діагноз OXPHOS-дефектів встановлюється шляхом виявлення сумісного біохімічного профілю, визнання ультраструктурних результатів мітохондріальної зміни та перевірки дефіциту деяких ферментних комплексів дихального ланцюга та демонстрації патогенної ядерної або мітохондріальної мутації. Слід пам’ятати, що враховуючи біологічні особливості мітохондрій, негативні результати не виключають з абсолютною достовірністю існування аномалії цього типу 11 .

Біохімічний профіль

Ультраструктурні знахідки

Наявність розірваних волокон, дефіцит генералізованого або мозаїчного ферментного комплексу, скупчення крапель ліпідів та ультраструктурні зміни мітохондрій.

Дефіцит ферментів

Лікування

Симптоматичний

Він включає всі необхідні заходи підтримки залежно від органічної або поліорганної недостатності, яку виявляє нирковий пацієнт.

Психологічна підтримка. У всіх випадках важливо підтримати пацієнта та його сім'ю для досягнення найкращої шкільної, сімейної та соціальної інтеграції пацієнта та, нарешті, якомога вищої якості життя.

Конкретний фармацевт

Препарати, що зменшують накопичення токсичних метаболітів

Карнітин у дозі 50-100 мг/кг/добу розділений на два прийоми, у випадках, коли спостерігається вторинне виснаження карнітину. Дихлорацетат у дозах атаки 100-150 мг/кг/добу внутрішньовенно та при підтримуючих дозах 25-50 мг/кг/день перорально розділений на три прийоми, він корисний для зменшення лактатного ацидозу, особливо якщо він викликаний піруватдегідрогеназою дефект. Бікарбонат натрію можна використовувати як альтернативу для корекції гострого метаболічного ацидозу.

Препарати, що діють як антиоксиданти

Пренатальна діагностика

Біологічні основи

Класифікація

Клініка

Як наслідок усього цього, три факти ускладнюють діагностику пацієнтів за наявними у них ознаками та симптомами. Існують великі варіації вираженості всередині одних і тих самих захворювань. Також існує велика мінливість у хронології появи симптомів. Нарешті, існування загальних ознак та симптомів є загальним для багатьох із цих захворювань, що дуже ускладнює індивідуалізацію пацієнтів.

Діагностика

Скринінг новонароджених

Діагностика за клінічними проявами

Після встановлення діагнозу підозри на лізосомальну хворобу вибір діагностичних тестів, що підлягають проведенню, обумовлений у кожному випадку клінічними проявами пацієнта, але адекватне використання деяких відносно простих додаткових тестів дозволяє синдромну класифікацію пацієнтам до проведення конкретних ферментативних або молекулярних досліджень.

Рентгенологічне дослідження для виявлення генералізованого дизостозу та дослідження аномальної присутності глікозаміногліканів (GAG), олігосахаридів або кремнієвої кислоти в сечі дозволяє діагностувати ймовірність більшості мукополісахаридозу (MPS), муколіпідозу, глікозахворювання внаслідок кремнієвої кислоти зберігання, галактозіалідоз та множинна дефіцит сульфатази.

Якщо цей тип попередніх тестів є позитивним, обов’язковим є встановлення діагностичної достовірності шляхом вивчення ферментативної активності в плазмі, лейкоцитах або культурах фібробластів.

Пренатальна діагностика можлива при багатьох лізосомальних захворюваннях шляхом ферментативного або молекулярного дослідження.

Лікування

Неспецифічне лікування

Специфічне лікування

Заміна ферменту

Лікування клітин

Стимуляція ферментативної активності

Замінне ферментативне лікування

Інгібування синтезу субстрату

В даний час існують препарати (іміноцукри), здатні зменшувати синтез глікосфінголіпідів за рахунок інгібуючої дії, яку вони чинять на синтез глікозилцераміду, який є загальним попередником усіх них.

Бібліографія

1. Saudubray JM, Charpentier Ch. Clinical Phenotypes: Diagnosis/Algorithms in Scruiver Ch, Beaudet AL, Sly W, Valle D ed Метаболічні та молекулярні основи спадкових захворювань, McGraw-Hill, New York 2001; 1327-1406. [Посилання]

3. Scriver CR, Kaufman S, Eisensmith RC, Woo SLC. Гіперфенілаланінемії. У: Редактори Scriver CR, Beaudet A, Sly WS, Valle D. Метаболічні та молекулярні основи спадкової хвороби, Нью-Йорк, McGraw-Hill 1995; 1015-1075. [Посилання]

4. Perez B, Desviat LR, De Lucca M, Ugarte M. Спектр та походження мутацій фенілкетонурії в Іспанії. Acta Paediatr (Suppl) 1994; 407: 34-36. [Посилання]

5. Гарсія С. Експериментальне дослідження гіперфенілаланінемії матері: наслідки для росту та розвитку нащадків. Докторська дисертація. Університет Сарагоси, 1992 р. [Посилання]

8. Garcáa Siva MT, Martin E, Pineda M. Мітохондріальні захворювання: клінічні та діагностичні симптоми. В: Sanjurjo P, Baldellou A, ed. Діагностика та лікування спадкових метаболічних захворювань. Ergon SA, Мадрид 2005; 489-518. [Посилання]

9. Пулкс Т, Ганна М.Г. Клінічні аспекти мітохондріальних енцефаломіопатій. У Holt I ed. Генетика мітохондріальних захворювань, Oxford University Press 2003; 87-110. [Посилання]

10. Ді Мауро С, Шон Е.А. Мітохондріальна хвороба дихальних ланцюгів. N Eng J Med 2003; 348: 2656-2668. [Посилання]

11. Вовк Н.І., Смейттінк Я.А. Мітохондріальні розлади: пропозиція консенсусних діагностичних критеріїв у немовлят та дітей. Неврологія 2002; 59: 1402-1405. [Посилання]

12. Boelen C, Smeitink J. Мітохондріальний енергетичний метаболізм у керівництві лікаря щодо лікування та спостереження за метаболічними захворюваннями Springer-Verlag, Berin 2006; 287-300. [Посилання]

13. Niers L, van den Heuvel L, Trijbels F, Sengers R, Smeitink J. Передумови та стратегії пренатальної діагностики при дефіциті дихального ланцюга у ворсинах хоріона. J Inhert Metab Dis 2003; 26: 647-658. [Посилання]

14. Baldellou A, Sanjurjo P. Лізосомні хвороби. В: Sanjurjo P, Baldellou A, ed. Діагностика та лікування спадкових метаболічних захворювань. Ergon SA, Мадрид 2005; 613-620. [Посилання]

15. Максфілд Ф.Р., Мукерджі С. Ендосомно-лізосомальна система. В: Platt FM, Walkley SU ed. Лізосомні розлади головного мозку. Преса Оксфордського університету. Оксфорд 2004; 3-31. [Посилання]

16. Вілкокс В.Р. Порушення лізосомного зберігання: необхідність кращого педіатричного розпізнавання та всебічної допомоги. J Pediatr 2004; 144: 3-14. [Посилання]

17. Венгер Д.А., Коппола С, Лю С.Л. Поняття про діагностику та лікування захворювань, що зберігаються в лізосомах. Arch Neurol 2003; 60: 322-328. [Посилання]

18. Gelb MH, Wang D, Desikan R, Li Y, Turecek F, Scott CR. Мультиплексний прямий аналіз лізосомних ферментів у сухих плямах крові за допомогою тандемної мас-спектрометрії: застосування для скринінгу новонароджених. J Inher Metab Dis 2005; 28:15. [Посилання]

19. Матценер У. Терапія лізосомних хвороб накопичення. В: Safting P. ed. Лізосоми. Наука Спрінгера. Нью-Йорк 2005; 12-129. [Посилання]

Адреса для листування:
Луїс Алдаміз-Ечеварра
Одиниця метаболізму. Лікарня Крусес.
Більбао.
Плаза де Крусес, сн
48903. Баракальдо. Біскайський.
Електронна адреса: [email protected]

В Весь вміст цього журналу, крім випадків, коли він ідентифікований, перебуває під ліцензією Creative Commons