Відео: Працюємо на зміну - як дієта може підтримувати ваші гени та здоров’я? (Лютий 2021)
предметів
- старіння
- хвороби
- обмін речовин
Відомо, що дієтичні обмеження у багатьох видів продовжують життя. В даний час показано, що це зменшує пошкодження ДНК і продовжує життя мишей, які моделюють порушення репарації ДНК людини. Див. 427
Накопичення пошкодження ДНК є необхідним побічним ефектом життя і є однією з основних причин старіння клітин та організмів. Компрометаційне відновлення ДНК призводить до постійного пошкодження ДНК, викликаючи вікові розлади та скорочуючи тривалість життя. У людей це може проявлятися як прогероїдні синдроми, при яких діти або дорослі дуже швидко старіють. На сторінці 427, Vermeij et al. 1 показують, що відносно м'який ступінь обмеження дієти може значно збільшити тривалість життя двох мишачих моделей цих синдромів людини.
Штами мишей авторів несуть мутації в генах, які беруть участь у процесі відновлення ДНК, який називається репарацією висічення нуклеотидів (NER). В одному штамі мутація зменшує вироблення білка ERCC1, який, як правило, утворює комплекс з ферментом ендонуклеази ДНК, утворюючи переломи ДНК та висічення пошкоджених послідовностей. Мутації ERCC1 можуть спричинити три захворювання у людей 2 - прискорені розлади старіння Синдром Кокея та синдром профероїду XFE та пігментна ксеродерма, при яких люди дуже сприйнятливі до пошкодження ДНК сонячним світлом. У другому штамі миші мутація пригнічує продукцію іншої ДНК-ендонуклеази, яка називається XPG. Мутації в людському XPG можуть виникати як пігментна ксеродерма та синдром Кокея 3 .
Раніше було показано, що 4 миші, які мають мутації в Ercc1, демонструють багато реакцій на метаболічний стрес, що спостерігаються у здорових мишей, які зазнали обмеження в харчуванні. Вважається, що це реакція на виживання, яка допомагає захистити мишей з дефіцитом NER. Вермей та ін. тому він досліджував, чи може обмеження в харчуванні посилити ці захисні реакції на своїх тваринних моделях. Насправді обмеження на 30% призвело до значного продовження тривалості життя обох штамів мишей порівняно з братами та сестрами, яким надавали необмежений доступ до їжі (годували за необхідністю).
Слабкістю багатьох досліджень щодо обмеження поживності є їх нездатність ретельно вивчити фізіологічні та структурні властивості досліджуваного організму, які можуть бути використані разом для визначення здорового способу життя. Дослідження, проведене Вермеєм та його колегами, є бажаним винятком, оскільки воно вивчає низку важливих особливостей, включаючи ті, що стосуються головного мозку та нервово-м'язових систем, які особливо вразливі до пошкоджень при порушеннях репарації ДНК людини 5. Чудовою знахідкою стало те, що миші-мутанти, які зазнали дієтичних обмежень, утримували на 50% більше нейронів, ніж брати та сестри, які годувались за бажанням. Крім того, маркери пошкодження ДНК були зменшені у дієтичних тварин (рис. 1), а профілі транскрипції були краще збережені.
a, Виправлення нуклеотидним висіченням (NER) - це процес, за допомогою якого відновлюється пошкодження ДНК. Миші, які мають генетичні мутації в генах Ercc1 або Xpg, не відчувають дефіциту NER. Пошкодження ДНК накопичується, сигналізація IGF1 пригнічується, і миші старіють прискореними темпами. Способи впливу цих процесів на старіння незрозумілі (пунктирні стрілки). b, Вермей та ін. 1 показує, що обмеження дієти NER-дефіцитними мишами зменшує пошкодження ДНК і додатково пригнічує передачу сигналів IGF. Середня тривалість життя мишей значно збільшується в порівнянні з аналогами, які вільно харчуються і довше залишаються здоровими.
Повнорозмірне зображення
Виникло ще кілька цікавих знахідок. Наприклад, автори показали, що у мишей з дефіцитом ERCC1, яких годували ad libitum, гени, що кодують великі білки, були пошкоджені більше, ніж гени, що кодують дрібні білки. Це має сенс, оскільки пошкодження ДНК відбувається випадково. Таким чином, довгі гени зазнають непропорційно великої стохастичної шкоди. Ще одним прикладом є те, що ваги мишей з дефіцитом NER, яких годували ad libitum, з часом поступово зменшувались, і Vermeij et al. виявили, що ці тварини померли, коли досягли приблизно такої ж ваги, як дієтичні мутанти, які спочатку швидко втрачали вагу, але потім підтримували постійну вагу. Знову ж таки, це має сенс - втрата ваги мутантів, що харчуються за винятком, відображає фізіологічний спад, тоді як початкова втрата ваги, пов’язана із запланованим обмеженням харчування, насправді збільшує фізіологію.
Відомо, що харчові обмеження продовжують здоровий спосіб життя багатьох видів 5. При нормальному старінні його ефекти модулюються головним чином за рахунок інгібування молекулярного сигнального шляху 6 IGF1 та mTOR, які відіграють певну роль у зондуванні поживних речовин. Сигналізація IGF вже пригнічена у NER-дефіцитних мишей 2, тому дивно, що дефекти, що спостерігаються у цих тварин, можуть бути частково усунені обмеженням харчування. Тим не менше, автори підтвердили, що шляхи IGF1 та mTOR додатково репресуються в мутантах з обмеженим харчуванням, припускаючи, що репресія шляхів хоча б частково модулює продовження життя.
Але як обмеження дієти обмежує накопичення пошкодження ДНК? Хоча Вермей і співавт. припустимо, немислимо, що існує роль компенсаторних шляхів, що покращують відновлення ДНК, це припущення, яке, на нашу думку, заслуговує на подальші дослідження. Автори також припускають, що у мишей з дефіцитом NER спостерігається підвищена реакція на пошкодження ДНК, ймовірно, як частина посиленої реакції організму на різні стресові сигнали. Одночасне коригування метаболічної регуляції, поряд із змінами у функціонуванні енергетичних органел, що називаються мітохондріями, можуть також перенести клітинний метаболізм на завдання, що захищають геном від пошкодження.
Іншим спостереженням Vermeij та співавт., Яке може вказувати на дієтозалежний механізм зменшення пошкодження ДНК, є те, що реакція на молекулярний стрес збільшується у тварин з дефіцитом ERCC1. Такі реакції на напругу частково модулюються сигналом mTOR 6. Тривале лікування рапаміцином, молекулою, яка інгібує передачу сигналів mTOR, зменшує накопичення пошкодження ДНК при іншому розладі геномної нестабільності, синдромі Вернера 7. Є й інші приклади щоденного лікування рапаміцином, які спричиняють значне продовження життя - наприклад, рапаміцин приблизно втричі збільшує життя мишей, у яких відсутній мітохондріальний білок Ndufs4, який бере участь у виробництві енергії. .
Дослідження, проведене Вермеєм та його колегами, суттєво підкріплює докази, що підтверджують ідею про те, що геномна нестабільність є основним механізмом, що лежить в основі прогероїдних синдромів людини 9. Крім того, пацієнтів із цими станами можна швидко і недорого перевірити на м’які дієтичні обмеження. Немає сумнівів, що висновки авторів призведуть до рецензованих клінічних випробувань помірного обмеження в харчуванні та, можливо, інгібіторів mTOR у пацієнтів з прогероїдними синдромами, які включають дефектне відновлення ДНК.
Нарешті, дослідження повинно забезпечити настільки необхідний темп зусиль з метою виявлення фармакологічних міметиків обмеження дієти, які можна застосовувати у людей. Але внаслідок величезного генетичного та екологічного різноманіття серед людей та надзвичайно різноманітних реакцій різних штамів мишей на дієтичні обмеження 10, реакція людей на такі препарати, ймовірно, буде сильно відрізнятися. Потрібні великі клінічні випробування, перш ніж обмеження в харчуванні може бути рекомендовано як загальне лікування для захисту генів під час нормального старіння.
Примітки
Дивіться всі новини та думки
Пов’язані посилання
Пов’язані посилання в опитуванні природи
- Стовбурові клітини: синдром Дауна пов’язаний із старінням
- Старіння: змішані результати для мавп на дієті
Коментарі
Надсилаючи коментар, ви погоджуєтесь дотримуватись наших Умов надання послуг та Правил спільноти. Якщо ви вважаєте щось образливим або не відповідаєте нашим умовам чи інструкціям, позначте це як невідповідне.