запалення

Оновлюваний електронний договір із безкоштовним доступом.
Навігатор тем знань з нефрології.

Видання Нефрологічної редакційної групи Іспанського товариства нефрології.
Зверніться до інших публікацій S.E.N.

Редактори

Хуан Хесус Карреро 1, Марія Олена Гонсалес 2

1. Кафедра медичної епідеміології та біостатистики Інституту Каролінської, Швеція.

2. Нефрологічна служба. Університетська лікарня Ла-Пас (Мадрид)

Запальний процес слід розуміти як складну системну реакцію на шкідливі агенти. Запалення - це захисний механізм організму, який намагається усунути зазначений агент/подразник або боротися з ним та ініціювати процес загоєння. Таким чином, хоча спочатку вироблення прозапальних цитокінів має сприятливий вплив на організм, його хронічне та стійке підняття обертається шкідливими наслідками, і саме така картина, схоже, присутня при хронічних захворюваннях нирок.

Хронічне запалення характеризується постійною присутністю прозапальних подразників, які в кінцевому підсумку спричиняють руйнування клітин і тканин, що в подальшому має шкідливий вплив на організм. У разі хронічної ниркової недостатності, особливо на запущених стадіях та під час діалізу, підвищуються системні концентрації як прозапальних, так і протизапальних цитокінів. Причини такого підвищення зумовлені як затримкою через зниження функції нирок, так і збільшенням продукування. У цьому огляді ми вивчимо причини та наслідки запалення при діалізі, причини його моніторингу в клініці та доступні терапевтичні можливості для зниження концентрації запальних маркерів у сироватці крові у хворих на нирки.

Причини запалення при хронічних захворюваннях нирок

Хоча причини, пов'язані з уремічним запаленням, до кінця не з'ясовані, фактори, пов'язані зі збільшенням системного запалення у цих пацієнтів, є великими та різноманітними. По-перше, не дивно, що інтеркурентні інфекції є однією з основних причин підвищення рівня С-реактивного білка (СРБ) у хворих на діаліз [1]. Інфекційні агенти стимулюють каскад біохімічних та біологічних реакцій, що породжують запальну реакцію. Зокрема, такі мікроорганізми, як Chlamydia pneumoniae, були пов’язані із запальним статусом та прогресуванням атеросклерозу у хворих на нирки [2] [3] [4] [5]. Подібним чином епізоди стоматологічної інфекції, такі як пародонтит, також були пов'язані із збільшенням маркерів системного запалення у хворих на гемодіалізі [6] [7]. Не прикро вважати, що ротова порожнина є потенційним вогнищем запалення в уремії. Крім того, дієтичні обмеження при ХХН, такі як дієта з низьким вмістом калію та фосфору, можуть змінити флору кишечника, сприяючи дисбактеріозу кишечника (переростанню бактерій у кишечнику) [8].

Зниження функції нирок саме по собі пов'язане із запаленням, і навіть мінімальні зміни залишкової функції нирок (RRF) впливають на таке "уремічне запалення". Насправді було показано, що існує сильний взаємозв’язок між RRF, системним запаленням та гіпертрофією лівого шлуночка (ГШ) у хворих на діаліз [9]. Утримання цитокінів [10], продуктів передового глікозилювання (AGEs) [11] та окислення білків (AOPP) [12] та інших прооксидантних молекул [13] сприяють у замкненому колі сприянню середовищу, що викликає запалення, як швидкість клубочкової фільтрації зменшується. Іншими факторами, які, здається, сприяють цьому порочному кругообігу, є симпатична гіперактивність та/або гіпотонія блукаючого нерва [14].

Існує безліч досліджень, що пов'язують техніку діалізу із запаленням. Взаємодія циркулюючих моноцитів з несумісними мембранами [15], контакт циркулюючої крові з нестерильними розчинами для діалізу [15], використання нечистої води [16] [17 [18], надлишок транспортної конвекції, а також частота та тривалість діалізу [19] [20], є чинниками, що сприяють запальному процесу. Однак вони не повинні бути основними факторами для ініціювання цієї запальної реакції, оскільки пацієнти із ХХН стадії 5, які ще не розпочали замісну ниркову терапію, вже мають дуже високий рівень [21] [22] [23]. Надмірна гідратація, дуже часте ускладнення при ХХН, є ще однією причиною прозапального стану, що полегшує транслокацію бактерій у пацієнтів з важкими набряками кишечника [24]. Ще однією важливою причиною запалення у діалізної популяції є пацієнти з непрацюючими трансплантатами нирок, яким не було проведено трансплантації після повернення на гемодіаліз [25].

У загальній популяції ожиріння пов’язане із збільшенням запальної активності, з тісним взаємозв’язком між адипоцитокінами та прозапальними цитокінами, а також між жировою та м’язовою тканинами. Подібним чином, відкладення жиру на шлунку [26] та жир на животі [27] були пов'язані зі збільшенням системного запалення у хворих на діаліз, частково завдяки здатності адипоцитів (і макрофагів, що проникають у жир), виділяти інтерлейкін (ІЛ) - 6 або фактор некрозу пухлини (TNF) -a до системного кровообігу [28] [29]. Хоча більшість адипоцитокінів (таких як лептин або вісфатин) можуть мати протизапальну дію, адипонектин, як описано, має протизапальні та сенсибілізуючі інсулін властивості [30] [31] [32] [33] [3. 4]. Враховуючи вплив втрати функції нирок на кліренс адипокінів, патофізіологічні наслідки їх дисбалансу при ХХН можуть бути більшими, ніж у загальній популяції.

Наслідки запалення при хронічній хворобі нирок.

Плейотропний характер прозапальних цитокінів впливає на розвиток різних супутніх ускладнень при ХХН, таких як синдром недоїдання-запалення, кальцифікація судин або зміни в ендокринній системі (рис. 1).

кальцифікація судин це також можна трактувати, принаймні частково, як наслідок системного запалення. Насправді TNF-a індукує мінералізацію судинних клітин, і при дослідженні in vitro сокультур судинних клітин з моноцитами та/або макрофагами (джерелом більшості цитокінів) спостерігали, як зазначена мінералізація прискорюється [46]. Медіатори кальцифікації кісток та судин, такі як остеопротегерин та фетуїн-А, пов’язані із запальним статусом пацієнтів на діалізі та передбачають ризик смертності лише за наявності основного системного запалення [46] [47] [48] [49] [ 50]. Остеопротегерин збільшує синтез молекул адгезії в ендотелії [51], а прозапальні цитокіни інгібують рівень циркуляції фетуїну А при ХХН [52] [53]. Відкладення кристалів фосфату кальцію в артеріальній інтимі (процес кальцифікації sine qua non) взаємодіє з активованими макрофагами, індукуючи прозапальний стан шляхом шляху білка C-кінази та MAP-кінази [54]. Все це може означати, що запалення є як причиною, так і наслідком кальцифікації судин у замкнутому колі.

Запалення та смертність

Моніторинг запалення у хворих на ХХН

Рекомендуючи моніторинг рівня запалення у хворих на діаліз, ми повинні подумати, чому необхідно вимірювати маркери запалення на клінічному рівні та чи можуть ці вимірювання покращити діагностику та прогноз наших пацієнтів. Враховуючи, що на сьогоднішній день не існує рандомізованих досліджень з маркерами запалення як головної цілі, а також не існує аналізів економічної ефективності, наступні рекомендації щодо моніторингу запалення при ХХН не ґрунтуються на доказах і становлять професійну думку авторів.

Вимірювання CRP та контрольні значення при ХХН.

Причини для вимірювання СРБ в клініці

На рівні діалізного блоку (тривале спостереження за запаленням) щомісячний моніторинг СРБ у пацієнтів може допомогти контролювати наявність забруднень у діалізній воді або рідині, контролювати стан судинного доступу та оптимізувати протоколи та дози діалізу. Однак з профілактичної точки зору моніторинг СРБ не повинен бути альтернативою, а ще одним доповненням у клінічному судженні. Додатковими причинами для вимірювання СРБ може бути мотивація пацієнта поліпшити свій спосіб життя або дотримання лікарських приписів.

На індивідуальному рівні часте спостереження за запаленням (короткочасне спостереження) може допомогти виявити основні ускладнення, які вимагають оперативного лікування. У цьому короткостроковому моніторингу найцікавішими пацієнтами є, мабуть, ті, у кого спостерігається стійке підвищення рівня СРБ між 5-50 мг/л. Ці пацієнти повинні пройти вичерпне клінічне дослідження, незалежно від наявності чи відсутність симптомів, щоб оцінити можливі причини згаданого запалення. Так само рекомендується повторне визначення CRP через два тижні після першого результату, щоб виключити перехідні процеси та зменшити біологічну мінливість CRP. Тих пацієнтів, у яких спостерігається швидке підвищення СРБ до значень> 50 мг/л, слід глибоко вивчити, щоб виявити існування можливо активної інфекції або подібних клінічних процесів (рак або васкуліт).

Терапевтичні варіанти зменшення запалення при ХХН

З огляду на те, що на сьогоднішній день не існує досліджень клінічного втручання щодо впливу зменшення запалення на прогноз пацієнтів, рекомендації, які ми пропонуємо нижче, специфічні для кожного пацієнта і в основному стосуються виявлення та лікування причин. підвищення запальної реакції.

Терапевтичні варіанти, які в даний час існують для хворих на діаліз, можна класифікувати на 4 категорії (рис. 2): 1) Лікування вже існуючих супутніх захворювань; 2) Оцінка можливих прозапальних причин, пов’язаних з діалізом; 3) Харчове втручання та модифікація звичок у житті та 4) Фармакологічне лікування.

Оцінка існуючих супутніх захворювань та техніка діалізу.

Харчова та життєва інтервенція

За допомогою цих неспецифічних заходів ми можемо покращити харчовий та запальний статус пацієнтів. Наприклад, середземноморська дієта, пристосована до особливих потреб ниркових хворих, схоже, пов’язана зі зменшенням запалення та зменшенням серцево-судинного ризику та захворюваності та смертності [94]. Фізичні вправи зменшували запалення та покращували харчовий статус у пацієнтів із ХХН 3-4 стадії [95] [96]. Різні дослідження також припускають, що омега-3 жирні кислоти (відомі як риб’ячий жир) сприятливо впливають на запальну реакцію при ГД [97]. Рандомізоване дослідження «випадок-контроль», проведене у 70 пацієнтів із ГД [98], показало, що добавки гамма-токоферолу та дезосагексаєнової кислоти зменшували запалення у цих пацієнтів. Інші можливості включають харчові добавки з геністеїном [99] (соєвий ізофлавон) та антоціанами [100].

Системне запалення є загальною клінічною особливістю хворих на діаліз. Це запалення має багатофакторне походження, пов’язане, серед іншого, із втратою функції нирок, супутніми захворюваннями або процедурою діалізу. Наслідки запалення впливають на широкий спектр патофізіологічних процесів, таких як синдром недоїдання-запалення, кальцифікація судин та дисфункція ендотелію, резистентність до інсуліну або депресія. СРБ є найбільш часто використовуваним маркером запалення на клінічному рівні, і його часте спостереження може бути важливим доповненням при спостереженні за пацієнтами для діагностики та лікування основних патологічних станів (таких як інфекції, уропатії, серцево-судинні зміни) або проблем за допомогою діалізної техніки (наприклад, забруднення з катетерів або діалізної води). На сьогодні перші короткочасні рандомізовані контрольовані дослідження з антитокіноспецифічною терапією свідчать про відсутність побічних ефектів та певну ефективність у зменшенні запалення у хворих на діаліз.