Резюме

Целіакія (CD) має широкий спектр клінічних проявів і найчастіше діагностується у пацієнтів четвертого та п’ятого десятиліть життя. Діагноз CD підтверджується поєднанням клінічних, серологічних та морфологічних результатів, пов'язаних з реакцією на дієту без глютену. У зразках біопсії слизової оболонки тонкої кишки аномалії варіюються від мінімальних (збільшення лише ворсинчастих внутрішньоепітеліальних лімфоцитів) до важких (зменшення ворсинок при гіперплазії крипт). Розпізнавання CD є важливим, оскільки відповідна терапія цього стану дозволить уникнути ризику серйозних ускладнень.

Доступ надано

Вступ

Целіакія (CD, чутлива до глютену ентеропатія) - це стан, при якому генетично схильні особи більш імунно реагують на проламіни, такі як гліадин з дієтичної пшениці та подібні білки ячменю, жита та (можливо) вівсянки. Діагноз КР важливий з кількох причин:

На основі результатів останніх перспективних досліджень, CD є поширеною хворобою, яка може вразити як 1: 200, так і 1: 300 людей у ​​західних країнах;

Нелікований КР асоціюється з широким спектром симптомів та ознак, захворюваністю, а іноді і смертю, спричиненою неопластичними ускладненнями;

Лікування безглютеновою дієтою, як правило, протягом життя пацієнта, змінює клінічні відхилення, а також, як видається, запобігає злоякісним ускладненням (1, 2, 3).

КЛІНІЧНІ РЕЗУЛЬТАТИ

Класична презентація CD - сильний синдром мальабсорбції з діареєю, стеатореєю та втратою ваги. Оскільки початок класичних випадків, як правило, припадає на дитинство, головним наріканням є процвітання. Однак в результаті нещодавніх серологічних досліджень та біопсій стало ясно, що CD може бути більш витонченою хворобою з білковими проявами, яка вперше діагностується в ранньому дорослому віці або пізніше. Насправді, в деяких серіях приблизно у 25% пацієнтів, у яких в кінцевому підсумку виявляється CD, діагностується через 45-50 років. Найважливіші клінічні дані при атиповому, "пізньому початку" або прихованому КР включають низький зріст, безпліддя, периферичні невропатії, дефіцит заліза та/або фолієвої кислоти, остеопороз, періодичні болі в животі (діти), "порушення травлення" (дорослі) та лікування зубів . дефекти емалі; Діарея зазвичай мінімальна або відсутня, а порушення всмоктування виявляється лише за допомогою специфічних тестів (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10). Крім того, нещодавно було припущено, що CD є справжньою причиною симптомів у деяких пацієнтів з діагнозом синдром роздратованого кишечника (11, 12).

Якщо його не лікувати, CD (квітковий або тонкий) пов’язаний із серйозними довгостроковими ускладненнями. Порівняно з контрольними популяціями були визначені наступні аномалії:

Підвищений ризик розвитку плоскоклітинного раку стравоходу (можливо, пов’язаний з дефіцитом мікроелементів, таких як цинк) (1, 2, 3, 13, 14, 15);

Підвищений ризик первинних аденокарцином тонкої кишки (1, 2, 3, 13, 14, 15);

Підвищений ризик розвитку неходжкинської лімфоми, особливо Т-клітинної лімфоми ентеропатічного типу. Це останнє новоутворення практично обмежене хворими на CD, багато з яких пройшли короткий курс CD для дорослих. Ця Т-клітинна лімфома може проявлятися як «тугоплавке захворювання». У своєму розвитку Т-клітинна лімфома типу ентеропатії вперше представляє ураження лімфоепітелію тонкої кишки на фоні целіакії, подібної до гістології. Неопластичне прогресування характеризується виразковим єюнітом і, зрештою, відвертою лімфомою з набряками кишкових стінок, непрохідністю та крововиливами. Морфологія клональних Т-клітин дуже мінлива: малі клітини, великі клітини та змішані форми. Клінічний перебіг, як правило, короткий (13, 15, 16, 17, 18, 19).

Як зазначалося вище, сувора дієта без глютену, яка застосовується більше 5 років, усуває ризик цих новоутворень (14).

Інші ураження, пов’язані з нелікованим КР, включають лімфоцитарний гастрит та лімфоцитарний коліт. Хоча поширеність цих двох станів у нещодавно діагностованих хворих на ЦД ще не ясна, їх розвиток означає дифузну сприйнятливість кишечника до глютенових пошкоджень (20, 21, 22, 23). Наприклад, у пацієнтів з CD та лімфоцитарним гастритом слизова шлунка нормалізується або нормалізується після встановлення безглютенової дієти (20).

Іншим асоційованим ураженням є дерматит герпетиформіс (DH), свербіж папуловезикулярного ураження шкіри, який симетрично розподіляється на шкірі голови, сідницях і кінцівках. Характеризується зернистим відкладенням IgG на епідермально-шкірному з’єднанні. У більшості пацієнтів з ДГ (70–90%) спостерігається важке ураження слизової при біопсії тонкої кишки; навпаки, ∼ у 10% пацієнтів з ХЗ у певний момент свого клінічного перебігу розвинеться ДГ. Ураження шкіри вирішуються, коли пацієнт отримує дієту без глютену (1, 2, 3, 22, 24).

Нарешті, деякі імунні розлади, як видається, пов'язані з CD: селективний дефіцит IgA, інсулінозалежний цукровий діабет, синдром Шегрена та аутоімунний тиреоїдит (1, 2, 3, 25).

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез КД ще не з’ясований до кінця. Існує генетична сприйнятливість; у хворих на CD переважають молекули HQ класу II DQ2 та/або DQ8. Пептиди, отримані з гліадину, обробляються молекулами HLA класу II для презентації допоміжним Т-клітинам у сприйнятливій слизовій, які, можливо, були прогрунтовані спрацьовуючим ефектом (наприклад, аденовірусною інфекцією 12). Т-клітини-помічники активізуються і організовують зміни, що призводять до ентеропатії, включаючи інвазію поверхневого епітелію Т-клітинами CD8. Також пропонується компонент ранньої прямої токсичності гліадину в ентероцитах, що призводить до стимуляції молекул HLA в основних ентероцитах і макрофагах (1, 2, 3, 26, 27).

Трансглютаміназа - це нормальний кишковий фермент, який виділяється під час травми та стабілізує зшивання білка в грануляційній тканині. Гліадин і трансглутаміназа з’єднуються, утворюючи неоепітоп, який стає мішенню відповіді антитіл. Таким чином, CD являє собою складний ряд клітинних та гуморальних імунних відповідей. Трансглютаміназа нещодавно була визначена як епітоп, розпізнаний антиендомизиальними антитілами, чутливим і специфічним маркером для CD (див. Розділ "Діагностика" цієї статті; 26, 28, 29, 30). Видалення гліадину затримує пряме пошкодження слизової оболонки та видаляє субстрат, необхідний для формування неоепітопу, що поширюється за допомогою імунологічно опосередкованого пошкодження (2, 30).

ДІАГНОСТИКА

Золотим стандартом діагностики залишається біопсія слизової оболонки тонкої кишки (1, 2, 3). Як буде видно в наступному розділі, слизова оболонка тонкої кишки може виявляти ряд відхилень від мінімальних до важких. З огляду на підвищену обізнаність про CD як причину тонких симптомів та ознак, зараз часто проводять серологічний скринінг на CD. Найбільш чутливим і специфічним профілем для CD є виявлення анти-трансглутамінази та антитіл IgA. Оскільки більше 3% хворих на CD також мають дефіцит IgA, ця когорта продемонструє помилково негативні тести на антиендомізіальні антитіла. Аутоантитіла до антигліадину IgG також виявляються у пацієнтів із ЦД, але вони менш специфічні, ніж інші антитіла, про які тільки що говорили, і є при інших запальних захворюваннях кишечника (31, 32).

Діагноз КР підтверджується однозначною реакцією на безглютенову дієту із зменшенням титрів антитіл та повторною біопсією слизової оболонки, що показує зворотну гістологічну знахідку до нормального вигляду або до нього. Однак гістологічна ремісія може зайняти кілька років і, як правило, довша у дорослих, ніж у дітей (28, 29, 30, 33). Зараз перевантаження глютену проводиться рідко і обмежується немовлятами та дітьми, у яких алергія або непереносимість білка коров’ячого молока є незрозумілою змінною, або пацієнтам із двозначною першою біопсією та/або відповіддю. Оманливе обмеження глютену (10).

ПАТОЛОГІЯ

При ендоскопії зовнішній вигляд слизової оболонки дванадцятипалої кишки буде відрізнятися залежно від тяжкості КР. Прихований CD зазвичай не демонструє серйозних відхилень і показує нормальні напівкруглі складки. При явно вираженому захворюванні складки можуть виглядати фестончастими або вирізаними; при тяжкому перебігу захворювання складки можуть зменшуватися в розмірах і кількості або повністю відсутні (34). Мозаїчний малюнок кровоносних судин також може виявлятися при важкому перебігу КР. Однак у деяких пацієнтів з гістологічно важким КР слизова оболонка нормально виглядає при ендоскопії, і повідомляється про фестончасті напівкруглі складки з багатьма причинами дуоденіту, що не є КР (35, 36, 37).

У міру розширення клінічного та ендоскопічного спектру CD також зростало різноманіття гістологічних результатів, сумісних з діагнозом серологічно позитивного CD:

Збільшення інтраепітеліальних лімфоцитів (IEL; рис. 1). Це перший і найбільш чутливий маркер впливу глютену на слизову оболонку тонкої кишки; Тому це головна гістологічна особливість CD. Збільшення визначається як> 40 лімфоцитів на 100 верхньої поверхні або ентероцитів крипти. Переважна більшість - CD2 +, CD3 +; Від 70 до 90% - це CD8 + Т-клітини. При прихованих формах КД підвищення рівня ІЕЛ часто є єдиною патологією; Волохата архітектура та клітинність власної пластинки знаходяться в межах норми (38, 39, 40). Підрахунок IEL слід проводити на добре орієнтованих ворсинках в зрізах товщиною 3-4 мкм. Гольдштейн і Андерхілл (40) припустили, що скупчення лімфоцитів (≥12) в епітелії на кінчиках ворсинок і їх рівномірне розподілення по боках ворсин є підказкою про наявність CD.

звіт

Травма болота I типу. Ворсинки - це нормально, за винятком помірного збільшення інтраепітеліальних лімфоцитів, особливо на кінчиках ворсинок.

Повнорозмірне зображення

Підвищена клітинність власної пластинки. У CD з аномаліями ворсинок/крипт кількість плазматичних клітин, лімфоцитів та еозинофілів збільшується, особливо у верхній половині слизової. Кількість еозинофілів може дивувати; однак його збільшення паралельно збільшенню мононуклеарних запальних клітин, що є суперечкою діагнозу алергічного ентериту. Нейтрофіли також є частиною запальної реакції і можуть бути численними у власній пластині (1, 2, 3, 39). Однак, якщо це пов’язано з криптитом або абсцесом крипти, слід розглянути альтернативний діагноз (такий як аутоімунна ентеропатія, пептична травма або хвороба Крона).

Пошкодження ентероцитів (рис. 2). При латентному або мінімально шунтованому ДК ентероцити в нормі. Однак при важких травмах верхівкова цитоплазма зазвичай вакуолізована; Самі клітини коротші за норму і легко відпадають від основної базальної мембрани (1, 2, 3, 38, 39).

Пошкодження болота III типу. ДО, при малій потужності спостерігається практично ворсинчасте оздоровлення, пов’язане з гіперплазією склепу. B, при вищій потенції очевидне збільшення кількості поверхневих інтраепітеліальних лімфоцитів та пошкодження ентероцитів.

Повнорозмірне зображення

Атрофія волосатих/гіперплазія склепу (рис. 2). Ці зміни представляють серйозну шкоду і можуть бути оцінені лише у добре орієнтованих розділах (39). Як правило, пропорції волохатих склепів можна оцінити, якщо можна паралельно ідентифікувати чотири або більше крипт, що є небезпечною матрицею, що прилягає одна до одної у зразку біопсії. Роблячи глибші зрізи через тканинний блок, можна виявити ці ділянки. Також слід пам’ятати, що ворсинки, що перекриваються та прилягають до лімфоїдних вузликів/фолікулів, як правило, притуплені або відсутні, і такі ділянки не слід вибирати для аналізу.

Усі ці зміни можуть бути головними; тому одна біопсія може дати помилково негативні результати. Діагностична ефективність збільшується при збільшенні кількості зразків (до чотирьох). Якщо отримано лише одну пробу, отримання кількох рівнів може виявити ділянки аномальної слизової (39).

Як видно з цього обговорення, гістологічний спектр змін у КР настільки ж різноманітний, як і клінічна картина. Ці морфологічні знахідки були закодовані в модифікації оригінальної класифікації Марша (39; Таблиця 1)

Повний розмір таблиці

Тугоплавкий КД відноситься до випадків тих пацієнтів, які, як вважають, мають КР і перестають реагувати клінічно та гістологічно на безглютенову дієту. Можливі причини рефрактерного КР включають невпізнане споживання глютену, відсутність дотримання безглютенової дієти та розвиток лімфоми (3). Пацієнти, які ніколи не реагували на безглютенову дієту, ймовірно, не мають CD (41). Патологічні характеристики тугоплавких ДК недостатньо чітко визначені; Можливі висновки включають розвиток потовщеного субепітеліального шару колагену, витончення слизової і під'язикове мононуклеарне запалення, а також ознаки лімфоми (19, 42).

ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА

Поєднання клінічних, серологічних та гістологічних результатів плюс відповідь на безглютенову дієту підтверджує діагноз CD у більшості пацієнтів. Однак при біопсії деякі інші стани можуть імітувати аспекти CD. Деякі з цих корисних станів та пунктів диференціальної діагностики узагальнено тут:

Аутоімунна ентеропатія: пошкодження/знищення склепи; Антиентероцитарні антитіла в 50% випадків. Початок зазвичай у перші 6 місяців після народження.

Тропічний жук: відсутність антиендомізіальних антитіл; Відповідь на лікування антибіотиками та фолатами.

Загальний змінний імунодефіцит: плазматичні клітини мало або відсутні; виражена лімфоїдна вузликова гіперплазія; Загальна інфекція лямблій.

Інфекційний ентерит (зазвичай вірусний): нормальний рівень ІЕЛ.

Непереносимість харчових білків (яєць, коров’ячого молока та ін.): Підвищення еозинофілів; Інші алергічні прояви (астма, атопія); Відповідь на елімінаційні дієти.

Розвиток лімфоми: атиповий лімфоїдний інфільтрат; високий показник підозри; Дослідження зображень, що показують масивні ураження.