Надмірне вживання алкоголю є третьою за величиною причиною смерті, яку можна запобігти, у США. Смертність від алкоголю є непропорційно високою серед молоді; підраховано, що 30 років життя втрачається через вживання алкоголю. Надмірне вживання алкоголю пов’язане з короткочасними та довготривалими ураженнями печінки, ненавмисними травмами на виробництві або в дорозі, побутовим чи соціальним насильством, розлуками в шлюбі та порушеннями соціальних та сімейних відносин. Взаємозв'язок між прийомом алкоголю та алкогольною хворобою печінки добре задокументований, хоча цироз печінки розвивається лише у невеликої частини тих, хто вживає алкогольні напої. Ризик цирозу зростає пропорційно при споживанні> 30 г алкоголю на день, тоді як найбільший ризик пов'язаний із споживанням> 120 г/добу. Поширеність цирозу становить 1% у людей, які п'ють 30-60 г/день, і до 5,7% у тих, хто споживає 120 г щодня і більше. Вважається, що інші фактори, такі як стать, генетика та навколишнє середовище (включаючи вірусні інфекції), відіграють роль.
Хронічне вживання алкоголю може спричинити кілька видів пошкодження печінки. Звичайне вживання алкоголю, навіть протягом декількох днів, може призвести до жирової печінки (стеатоз), порушення, при якому гепатоцити містять макровезикули тригліцеридів. Хоча алкогольна жирова печінка зникає з відміною, стеатоз схиляє людей, які продовжують пити, до фіброзу та цирозу печінки. У цьому огляді йдеться про алкогольний гепатит (ГА), лікувану форму алкогольної хвороби печінки. Оскільки до 40% пацієнтів з ГК помирають протягом 6 місяців від початку клінічного синдрому, правильна діагностика та лікування дуже важливі.
Клінічна картина алкогольного гепатиту
Це клінічний синдром із жовтяницею та печінковою недостатністю, який зазвичай виникає після десятиліть надмірного вживання алкоголю (середнє споживання 100 г/добу). Нерідкі випадки, коли пацієнти кидали пити за кілька тижнів до появи симптомів. Типовий вік виступу - 40-60 років. Незважаючи на те, що жіночий секс є незалежним фактором ризику розвитку ГК, найбільш надмірно п'ють чоловіки. ГА переважають у чоловіків. Тип вживаного алкоголю не впливає на ризик розвитку ГК. Захворюваність невідома, але поширеність приблизно 20% була оцінена в когорті з 1604 хворих, що пили, які проходили біопсію печінки.
Основним ознакою ГК є швидке настання жовтяниці. Іншими загальними ознаками та симптомами є лихоманка, асцит та виснаження проксимальних м’язів. У пацієнтів з тяжкою НА може спостерігатися енцефалопатія. Печінка, як правило, збільшена і болюча до пальпації.
Лабораторія виявляє підвищений рівень аспартатамінотрансферази, показники якого вдвічі перевищують верхню межу норми в сироватці крові, хоча вони рідко перевищують 300 МО/мл, тоді як аланінамінотрансфераза нижча. Співвідношення аспартатамінотрансферази: аланінамінотрансферази зазвичай перевищує 2, хоча це відкриття не має специфічності та чутливості. Механізми, запропоновані для пояснення цього підвищеного взаємозв'язку, - це зниження активності аланінамінотрансферази печінки, індуковане алкоголем піридоксальне 5'-фосфатне печінки та збільшення мітохондріального аспартату. Кількість лейкоцитів у периферичній крові, білірубінемія та INR (міжнародне нормалізоване співвідношення: співвідношення часу згортання крові у пацієнта з нормальним часом згортання крові) підвищені. Підвищений рівень креатиніну в сироватці крові є грізною ознакою, оскільки він зазвичай супроводжує появу гепаторенального синдрому з наступною смертю.
Мікроскопічне дослідження НА виявляє гепатоцелюлярне ураження, що характеризується балонними гепатоцитами, що містять еозинофільні тіла, відомі як тіла Меллорі або алкогольні гіаліни, оточені нейтрофілами. Наявність у гепатоцитах великих глобул жиру (стеатоз) є загальним явищем у ГК. Характерним ураженням НА є внутрішньосинусоїдальний фіброз. Периневулярний фіброз, перипортальний фіброз та цироз, типові ураження алкогольного фіброзу, зазвичай співіснують із результатами АГ. Інші гістологічні ознаки включають пінисту дистрофію гепатоцитів та гострий склерозуючий гіаліновий некроз.
Безалкогольний стеатогепатит, розлад, пов’язаний із ожирінням та резистентністю до інсуліну, має ті ж гістологічні особливості, що і ГК, включаючи балонні гепатоцити, стеатоз, тіла Меллорі, запалення, внутрішньосинусоїдальний колаген та фіброз або некроз. Однак тяжкість цих змін, як правило, більша при АГ та холестазі - загальна знахідка при АГ, якої немає при неалкогольному стеатогепатиті. У тих, хто п’є людей із ожирінням, неможливо розрізнити біопсію печінки, яка є основною причиною стеатозу. HA відновлюється шляхом утримання від алкоголю за наявності легкого клінічного синдрому та вказівки на відповідне лікування. Після декількох тижнів утримання жовтяниця та лихоманка зникають, але асцит та печінкова енцефалопатія можуть зберігатися місяцями або роками. Постійність жовтяниці або поява ниркової недостатності є ознаками поганого прогнозу. На жаль, дотримання пацієнтом усіх терапевтичних рекомендацій не гарантує одужання від АГ.
Діагностика алкогольного гепатиту
Поєднання підвищеного рівня аспартатамінотрансферази (але 2, разом з гіпербілірубінемією> 5 мг/дл, підвищеним INR та нейтрофілією у пацієнта з асцитом та алкоголізмом в анамнезі призводить до передбачуваного діагнозу ГК. У деяких випадках алкоголізм повинен бути підтверджений. шляхом опитування членів сім'ї або співмешканців. Диференціальний діагноз АГ включає неалкогольний стеатогепатит, вірусний гепатит, гострий або хронічний, викликаний наркотиками захворювання печінки, фульмінантну хворобу Вільсона, аутоімунну хворобу печінки, дефіцит альфа-1-антитрипсину, гнійні абсцеси печінки, висхідний холангіт та декомпенсація, пов’язана з гепатоцелюлярною карциномою.
Біопсія печінки може підтвердити ознаки, описані вище, і допомогти виключити інші причини захворювання печінки, але для діагностики не є необхідною. Ризик кровотечі під час біопсії можна зменшити, роблячи біопсію трансгугулярно. Для підтвердження або спростування абстиненції не потрібно проводити біопсію печінки, оскільки важко оцінити, коли відбувається розрішення гістологічної картини. Важливо проводити скринінг на бактеріальні інфекції (пневмонія, спонтанний бактеріальний перитоніт, інфекція сечовивідних шляхів), використовуючи посіви крові та сечі, лейкоцитарну формулу, посів асцитної рідини та рентген грудної клітки. УЗД печінки корисно для виявлення абсцесів, підпільної гепатоцелюлярної карциноми та непрохідності жовчовивідних шляхів, які можуть нагадувати АГ. УЗД також можна поєднувати з аспірацією асциту. Доплерівське ехо може бути корисним, оскільки наявність пікової швидкості в систолі або збільшення діаметра печінкової артерії підтверджує діагноз.
Оцінка тяжкості алкогольного гепатиту
Існують різні бальні системи для оцінки тяжкості АГ та направлення лікування.
Лікування алкогольного гепатиту *
Клінічне лікування
Мета
Доза
Докази
Відмова від алкоголю
Негайне і остаточне утримання має важливе значення для запобігання прогресуванню АГ. Не існує ефективних препаратів для зменшення прагнення до алкоголю у пацієнтів з ГА, проте баклофен, агоніст β-рецепторів g-аміномасляної кислоти (GABA), сприяє короткочасному утриманню у групі тих, хто п’є з алкогольним цирозом. На відміну від цього, ефективність налтрексону або акампрозату не підтверджена.
Кортикостероїди
Вони діють на запальний процес, частково, пригнічуючи дію факторів транскрипції (білок-активатор 1 (AP-1) та NF-κB. У HA це зменшує рівень циркулюючих прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін 8 та TNF, що циркулюють у крові). -α, молекула внутрішньоклітинної адгезії, розчинна у венозній крові печінки, і експресія молекули внутрішньоклітинної адгезії 1 на мембрані гепатоцита.
Застосування кортикостероїдів у лікуванні АГ було суперечливим, як і результати різних аналізів та мета-аналізів. Оцінка за Ліллем допомагає прийняти рішення про припинення прийому преднізолону (> 0,45 вказує на відсутність відповіді та передбачає 6-місячну виживаність
Пентоксифілін
Це інгібітор фосфодіестерази з іншими ефектами, такими як модуляція транскрипції TNF-α, який в одному дослідженні знижував короткочасну смертність у пацієнтів з НА. Автори вважають, що хоча кортикостероїди впливають на запалення печінки, пентоксифілін може бути пов'язаний з профілактикою гепаторенального синдрому. Незважаючи на відсутність підтверджувальних досліджень, пентоксифілін є цінним агентом для деяких пацієнтів.
Лікування проти TNF-α
Для лікування ГА вивчено два засоби проти TNF-α: інфліксимаб та етанерцепт. Рандомізоване та контрольоване дослідження підтвердило користь інфліксімабу від АГ, але його довелося призупинити через появу серйозних інфекцій у втручаній когорті. Невелике дослідження показало, що етанерцепт збільшує виживаність у пацієнтів з ГК, але також було встановлено, що через 6 місяців рівень виживання погіршився. Тому ці засоби не слід застосовувати поза клінічними дослідженнями для контролю НА.
Харчова підтримка
Усі пацієнти з ГА недоїдають, і ризик смерті тісно пов’язаний із ступенем недоїдання. Парентеральне та ентеральне годування покращує стан харчування, але не короткочасне виживання.
Інші медикаментозні методи лікування
Анаболічні андрогенні стероїди, які збільшують м’язову масу у здорових пацієнтів, не покращують виживання пацієнтів з ГА. Антиоксиданти, такі як вітамін Е та силімарин, активні інгредієнти розторопші, не покращують виживання пацієнтів із ГК або алкогольним цирозом. Ні пероральне введення колхіцину чи пропілтіоурацилу, ні комбінований внутрішньовенний режим прийому інсуліну та глюкагону не ефективні для пацієнтів з ГК.
Трансплантація печінки
Враховуючи, що трансплантація печінки вимагає попереднього періоду утримання, це втручання вважається абсолютним протипоказанням при АГ. У Сполучених Штатах для більшості трансплантацій печінки потрібно 6 місяців утримання, перш ніж пацієнт із ГК може потрапити до списку очікування. На жаль, багато пацієнтів помирають протягом цього інтервалу, тоді як пацієнтів, які одужують після інтенсивного медичного лікування, доведеться виявити до того, як пройде 6 місяців. Вельдт та ін. стверджують, що неможливо вижити пацієнтам з печінковою недостатністю від алкогольної хвороби печінки, які не одужують протягом перших 3 місяців утримання. Отже, центри трансплантації печінки стикаються з дилемою, коли присутній хворий, що п’є, який погіршується, незважаючи на дотримання абстиненції, харчової підтримки, кортикостероїдів та інших елементів медичного управління. Також проблемою є те, що пацієнт після трансплантації знову вживає алкоголь.
Висновки
Діагноз ГК базується на анамнезі вживання алкоголю, жовтяниці та відсутності інших можливих причин гепатиту. Біопсія печінки є цінною діагностичною допомогою, але не є необхідною для визначення прогнозу або встановлення віку попереднього застосування або відміни. Відмова від алкоголю є наріжним каменем відновлення. Люди, які страждають від недоїдання, повинні отримувати достатню кількість калорій і білка. Пацієнти з тяжкою НА (показник Маддрі> 32 або оцінка MELD> 21) без сепсису можуть лікуватися преднізолоном у дозі 40 мг на день протягом 28 днів. Після 7 днів лікування кортикостероїдами пацієнти з оцінкою Лілля> 0,45 вважаються невідповідними, з можливістю дострокового переходу на лікування пентоксифіліном. Коли клінічна ситуація така, що лікарі відмовляються призначати кортикостероїди, пентоксифілін допомагає запобігти гепаторенальному синдрому, що призводить до смерті.
Ефективність комбінованого лікування пентоксифіліном та кортикостероїдами не вивчалась і вимагає рандомізованих та контрольованих досліджень. Пацієнтів з менш важкою формою АГ, у яких короткочасне виживання близько 90%, слід лікувати кортикостероїдами, оскільки ризик ускладнень від системних інфекцій перевищує користь. Нарешті, необхідні дослідження трансплантації печінки у ретельно відібраних пацієнтів з тяжкою формою АГ, які не реагують на медичне лікування.
♦ Переклад та короткий зміст: Доктор Марта Паппонетті. Спеціаліст з внутрішньої медицини
Компоненти бальних систем для оцінки прогнозу алкогольного гепатиту1
Система підрахунку балів
Компоненти
Механізми алкогольного ураження печінки
Спирт метаболізується в гепатоцитах шляхом окислення, переходячи спочатку до ацетальдегіду, а потім до ацетату. Окислювальний метаболізм алкоголю породжує надмірне зменшення еквівалентів, головним чином у формі нікотинаміду аденіндинуклеотиду (NAD), тобто NDHA (відновлена форма NAD). Потенційні зміни у відновному окисленні NAHD-NAD + у печінці гальмують окислення жирних кислот та цикл трикарбонових кислот і можуть сприяти ліпогенезу. З іншого боку, етанол сприяє метаболізму ліпідів шляхом інгібування проліферативного пероксисомного активованого рецептора та АМР-кінази та стимулювання регулюючого елемент стеролу елемента, що зв’язує білок 1, фактор транскрипції, пов’язаний з мембраною. У сукупності ці ефекти викликають метаболічне ремоделювання печінки із накопиченням жиру. Однак досі невідомо, як алкогольний обмін пов'язаний із генезом алкогольної хвороби печінки.
Проковтування алкоголю збільшує виведення маркерів окисного стресу, і у людей найвищий рівень спостерігається у людей з ГК. Дослідження на щурах та мишах показують, що активовані клітини Купфера і гепатоцити є джерелами вільних радикалів, що утворюються у відповідь на вплив алкоголю на короткий або тривалий період. Окислювальний стрес є посередником алкогольного ураження печінки, принаймні частково, через активність цитохрому P 450 2E1, спричиняючи пошкодження мітохондрій, активацію апоптозу, залежного від ендоплазматичної сітки, та регуляцію синтезу ліпідів.
Введення етанолу спричиняє вивільнення мітохондріального цитохрому c та експресію ліганду Fas, що призводить до апоптозу печінки через активацію шляху каспази-3. Крім того, спільна дія апоптотичних сигналів TNF-α та Fas може підвищити чутливість гепатоцитів до пошкодження за рахунок збільшення активованих Т-клітин-кілерів у печінці.
Лікування алкогольного гепатиту
Лікування АГ включає загальні заходи для пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки, а також конкретні заходи, спрямовані на основну травму печінки. Загальні заходи відповідають лікуванню асциту (обмеження сольового розчину та діуретики та лікування печінкової енцефалопатії лактулозою та антибіотиками, що очищають травний тракт). Лікувати інфекції слід відповідними антибіотиками, підбираючи їх відповідно до чутливості ізольованого організму. Пацієнтам, які страждають на анорексию, може знадобитися ентеральне харчування з добовим споживанням білка 1,5/кг маси тіла, навіть у пацієнтів з енцефалопатією. Тремен делірію та синдром гострої алкогольної абстиненції слід лікувати бензодіазепінами короткої дії, незважаючи на їх потенціал для прискорення енцефалопатії. Гепаторенальний синдром буде лікуватися альбуміном та судинозвужувальними препаратами (терліпресин, мідодрин та октреотид або норадреналін).