Якщо грішник, що вживає допінг, зловживає анаболічно-андрогенними стероїдами (ААС) у великих дозах або протягом тривалого часу, існує велика ймовірність того, що він зазнає декількох негативних наслідків протягом циклу, безпосередньо пов’язаних з підвищеними концентраціями естрогену (наприклад, надзвичайний інгібуючий ефект на ендогенні вироблення тестостерону та тривале значне ослаблення гіпоталамо-гіпофізарно-яєчкової осі, ризик розвитку гінекомастії, збільшення затримки води та пов’язане з цим підвищення артеріального тиску, втрата м’язової твердості, збільшення накопичення жиру в зонах, характерних для жінок - стегна, сідниці, стегна; атрофія клітин і яєчок). У допінговій практиці для вирішення цієї проблеми застосовуються практично два методи:
- застосування речовин з антиестрогенною активністю - вони запобігають зв’язуванню естрогенів зі своїми специфічними рецепторами
- застосування речовин, що пригнічують вироблення естрогенів - вони впливають на вироблення естрогенів, пригнічуючи специфічні ферменти
Естрогени в організмі утворюються під дією т. Зв ароматази до стероїдних андрогенних речовин, які здатні до ароматизації. Ферментативний ароматазний комплекс (коротко ароматаза) - це фермент групи цитохрому Р450, який каталізує ароматизацію вуглецю С19 деяких андрогенів і викликає їх перетворення в естрогени - напр. ендогенний тестостерон до 17β-естрадіолу та андростендіон до естрону.
У чоловіків невелика кількість естрогену також виділяється яєчками та корою надниркових залоз (близько 10 мкг на добу), але їх вирішальна кількість (передбачається, що становить 50-60 мкг за 24 години) обумовлена метаболічною ароматизацією андрогенів у печінці та периферичні тканини. Печінка є головним місцем ароматизації, але наявність ароматази також було продемонстровано в тканинах молочних залоз, жировій тканині, мозку та м'язах (згідно з вимірами, м'яз у нормальних людей бере участь у позапечінковій продукції естрогенів на 25- 30%, жирова тканина 10-15% частки).
Відкриття ароматази змусило кілька наукових груп висловити ідею створення речовин, які могли б блокувати її дію і тим самим зменшити вироблення естрогенів. Дослідження та розробка цих специфічних речовин (їх називають інгібіторами ароматази або скорочено - антиароматазами) розпочалися ще в 1960-х роках, а з 1970-х років (тобто коли стероїдні рецептори також були виявлені на пухлинних клітинах), їхнє покоління використовує для гормональних лікування раку молочної залози, при якому доведено наявність рецепторів естрогену (ER) - інгібітори ароматази можуть дуже ефективно блокувати вироблення естрогенів і після зниження їх рівня відбувається стимуляція росту раку.
Спочатку інгібітори ароматази використовувались як ліки проти раку другого ряду, головним чином, через надзвичайно високу вартість та широкий спектр побічних ефектів, але деякі з них зараз ефективні завдяки своїй ефективності (і повідомляється про менше серйозних побічних ефектів - але це не означає що вони в безпеці.!) стали препаратами першої лінії (класичним препаратом першої лінії від раку молочної залози досі є тамоксифен). Як і багато інших фармацевтичних препаратів, антиароматази поступово знайшли шлях до допінгу грішників, але їх застосування для підвищення ефективності, безумовно, не позбавлене ризику.
Примітка: Ферменти цитохрому Р-450 здійснюють більшість ферментативних перетворень від холестерину до біологічно активних стероїдних гормонів. Це гідрофобні гемопротеїни, назва яких походить від здатності їх гемогрупи поглинати світло на довжині хвилі 450 нм. В організмі людини вони беруть участь в метаболізмі гормонів (наприклад, каталізують окислення та окисне розщеплення окремих стероїдних продуктів) і суттєво впливають на виведення інших ксенобіотиків.
ксенобіотики - речовини, які не виробляються в організмі людини, але можуть впливати на нього фармакологічно (ліки), ендокринологічно чи токсикологічно (отрути). Ксенобіотики в основному метаболізуються в печінці.
За останні 15-20 років фармацевтична промисловість успішно випустила кілька нових інгібіторів ароматази, які застосовуються в медицині практично у всьому світі. Вони відрізняються за складом, способом застосування та, як показують кілька досліджень, за ефективністю. Якщо взяти до уваги кінцевий ефект та склад, антиароматази можна розділити на чотири основні групи:
За ефектом ми поділяємо їх на:
- інгібітори ароматази з неселективним ефектом - вони не тільки впливають на ароматазу, але також перешкоджають функції інших ферментів цитохрому Р-450, тобто часто зменшують вироблення глюкокортикоїдів надниркових залоз, мінералокортикоїдів та андрогенів на додаток до вироблення естрогену
- інгібітори ароматази із селективним ефектом - вони впливають лише на ароматазу в низьких дозах, а це означає, що вони можуть вибірково впливати лише на вироблення естрогенів, без істотного негативного впливу на вироблення інших стероїдних гормонів
За їх хімічним складом ми поділяємо їх на:
- нестероїдні інгібітори - мають нестероїдну структуру, вводяться у формі таблеток, що вводяться всередину (наприклад, аміноглютетимід, анастрозол, фадрозол, летрозол)
- стероїдні інактиватори - у структурі вони мають т. зв стероїдного ядра і потребують більш високих доз або ін’єкційного внутрішньом’язового введення (наприклад, атаместан, екземестанте, формистан) порівняно з новими поколіннями нестероїдних антиароматаз, щоб бути ефективними
Різниця між нестероїдними інгібіторами та стероїдними інактиваторами полягає також у механізмі дії, за допомогою якого вони зменшують активність ароматази.
У деяких випадках антиароматази реєструються в т.зв. Класифікації АТС поділяються на групи за часовим аспектом їх впровадження у виробництво, відповідно. клінічна медицина для:
- Інгібітори ароматази 1-го покоління - напр. аміноглутетимід (ORIMETEN, CYTADREN), з деякими застереженнями також тестолактон (TESLAC, FLUDESTRIN)
- інгібітори ароматази II. покоління - напр. формистан (LENTARON DEPOT), екземестан (AROMASIN), фадрозол
- інгібітори ароматази III. покоління - напр. анастрозол (ARIMIDEX), летрозол (FEMARA), ворозол (RIVOZOR)
Примітка: В анатомо-терапевтичній класифікації фармацевтичних препаратів (так званий АТС - може полегшити вам пошук інформації про різні лікарські засоби та ліки з офіційних джерел) антиароматази розділені на розділи:
L - Протипухлинні та імуномодулюючі речовини
L02 - ендокринна терапія
L02B - антагоністи гормонів та споріднені речовини
L02BG - інгібітори ферментів
L02BG01 - аміноглутетимід
L02BG02 - формистан
L02BG03 - анастрозол
L02BG04 - летрозол
L02BG05 - ворозол
L02BG06 - екземестан
Дослідження в галузі інгібіторів ароматази продовжуються, і на сьогодні фармацевтична промисловість має у своєму розпорядженні інші речовини (переважно відомі лише вузькій професійній громадськості), ефективність яких перевіряється в складних дослідженнях. До менш відомих антиароматаз належать:
- роглетимід (піридоглутетимід) - структура, близька до аміноглутетиміду, схожа на неї, показала меншу ефективність у тестах із широким інгібуючим ефектом; добова доза, що застосовувалась, становила від 400 до 800 мг
- атаместан - є інгібітором стероїдної ароматази, ефективність якого порівнянна з III. генерація інгібіторів
- пентрозол - є нестероїдним інгібітором ароматази