Загальна характеристика кетонових тіл

Процес синтезу

2 ацетил-КоА перетворюється в ацетоацетил-КоА бета-кетотіолазою, з нього 3-гідрокси-3-метилглутарил-КоА (глутарова кислота, формула буде відома) за допомогою синтетичної ГМГ-КоА - оцтова кислота + ацетил-КоА утворюється з оцтової кислота HMG-ліазою: D-бета-гідроксимасляна кислота (бета-окислення утворює L-конформацію масляна кислота!) може бути отримана відновленням, NADH окислюється (співвідношення NADH/NAD визначає напрямок оборотного процесу). Спонтанне декарбоксилювання (тобто без ферменту) утворює ацетон, найпростіший кетон.

sotepedia

Роль кетонових тіл у голодуванні

З цього випливає: оксалацетат виснажується в глюконеогенезі, велика частина ацетил-КоА - вона не може перейти на глюконеогенез, гліколіз - отримується в процесі синтезу кетонового тіла.

Позапечінкові тканини можуть спалювати кетонові тіла - наприклад, мозок (воліє глюкозу - чутливу до цукру в крові, ліквор дуже чутливий) кетонові тіла вільно дифундують з крові в клітини, ліпофіли - дифундують по мембрані - активуючий фермент активує ацетоацетат з ATP, CoA, AMP і PPi утворюється ацетоацетил-КоА, або трансфераза переносить КоА сукциніл-КоА в ацетоацетат - ацетоацетил-КоА. Периферійний цитратний контур - відсутність виснаження оксалацетату через відсутність глюконеогенезу!

Активоване кетонове тіло згоряє при бета-окисленні в мітохондріях. Фермент трансферази виражається для сигналу голоду - низька латентність, максимальна активність ферменту через кілька днів.

Регуляція синтезу кетонових тіл (у печінці): ЛЕКЦІЯ!

стан голоду - ліполіз, відокремлений від багатьох вільних жирних кислот - альбумін активується в цитозолі печінки за рахунок АТФ. Ацил-КоА потрапляє в мітохондрії з карнітином, ацетил-КоА утворюється під час бета-окислення. Синтез жирних кислот з вуглеводів відсутній через ефект глюкагону, високий рівень ацил-КоА під інгібуванням ацетил-КоА карбоксилази - тому не утворюється малоніл-КоА, який би гальмував транспорт карнітину - високий рівень ацетил-КоА.

Оксалацетат, який використовується в глюконеогенезі - цитратна схема не працює - процес переходить у бік синтезу кетонових тіл.

Цукровий діабет

захворювання із відносною або повною відсутністю інсуліну

Тип I: інсулінозалежний, неповнолітній

II. тип: інсулінонезалежні, люди похилого віку

Неповнолітні: зазвичай бета-клітини пошкоджені, пацієнти з низьким рівнем інсуліну відсутні або мають незначну кількість, терапія доставкою інсуліну Літні люди: потреба в інсуліні у пацієнта з ожирінням не покривається функцією бета-клітин - продукція інсуліну може виснажитися пізніше, розвивається резистентність до інсуліну. Терапія: дієта, схуднення, фізичні вправи, пізніше пероральні антидіабетики, зрештою інсулінотерапія

Причиною утворення кетонового тіла при інсулінозалежному діабеті є те, що співвідношення інсулін-глюкагон порушується - оскільки інсуліну немає. Домінуючий глюкагон: постійне вивільнення вільних жирних кислот, поглинання печінки, деградація не гальмується, оскільки відсутній малоніл-КоА. Сок ацетил-КоА утворюється - в цитратний контур відсутність оксалоацетату не може потрапити, синтезуються кетонові тіла - надлишок глюкагону викликає постійний глюконеогенез. Високий рівень цукру в крові - але печінка лише підвищує це за рахунок глюконеогенезу. Введення інсуліну зупиняє вироблення жирних кислот, глюконеогенез, знижує рівень цукру в крові, оскільки периферичні тканини всмоктуються.

Структура: остов стерена, кільця ABCD, можливість утворення ефірного зв'язку гідроксильної групи з групою. Низька полярність у цій групі: вона зникає в мембрані, оскільки утворює ефір. Погано розчиняється у воді, вільний (у мембрані) або присутній у вигляді ефіру. Щоденний синтез: 2 г., стероїдні гормони синтез (статеві залози, кора надниркових залоз). Попередник вітаміну D, розщеплюючись, утворює в печінці жовчні кислоти - він реабсорбується в кров.

Статус задоволення: синтез жирних кислот - перші кроки в синтезі холестерину: подібний до синтезу кетонового тіла! Ацетил-КоА вивільняється в плазму з мітохондрій цитратно-залежним способом, ацетоацетил-КоА з ацетил-КоА в цитозолі, а потім ГМГ-КоА, холестерин. Синтез кетонового тіла в мітохондріях печінки - у цитозолі клітин синтезу холестерину (не тільки печінки) - ізоформи ферментів присутні в двох різних відділах.

Загалом Етап 22 - HMG-CoA окислюється до NEVPH під дією ферменту HMG-CoA редуктази з утворенням мевалонової кислоти. Цей процес є обов'язковим етапом, регулюється пригнічення кінцевого продукту, багато холестерину витісняє редуктазу. Високий екзогенний холестерин (споживання холестерину) є постійним гальмуванням холестерину - процесом синтезу, який пригнічується. Типово генетично скоригований рівень холестерину. Біологічні ізопрени утворюються з мевалонової кислоти, сквалену, потім ланостеролу і, нарешті, холестерину.

Синтез мевалонової кислоти:

Ацетил-КоА з бета-кетотіолазою - ацетоацетил-КоА - ГМГ-КоА - мевалонова кислота Утворення біологічних ізопренів: (процес повинен бути відомим до утворення геранилу та фарнезилу) призводить до утворення двох п'яти вуглецевих блоків, один одного ізомерів - з якого може бути синтезований сквален. Вуглецеві ланцюги, додані п’ятьма (з проміжними продуктами гераніл-PP, фарнезил-PP, ці ліпідоподібні молекули також виконують мембранну локалізацію білків у клітинах). Комбінуючи два фарнезилу-PP, утворюється тридцять скваленів. Халестерин утворюється із сквалену шляхом перебудови ланостеролу, ферментативних ступенів, подвійних зв’язків.

Регуляція гомеостазу холестерину:

Кількість рецепторів ЛПНЩ (ЛПНЩ транспортує холестерин на периферію): багато рецепторів - з ендоцитозом, опосередкованим рецепторами, багато холестерину надходить - зниження регуляції рецепторів

Ключова роль печінки: Тут також відбувається найвища активність ГМГ-КоА-редуктази, експресія більшості рецепторів ЛПНЩ, перетворення в жовчні кислоти.

Приготування складних ефірів холестерину: LCAT та ACAT.

LCAT: лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (лецитин: фосфатидилхолін) - переносить одну з жирних кислот фосфоліпідів до групи ОН-холестерину, асоціюється з ЛПВЩ у крові (ЛПВЩ транспортує холестерин назад до печінки).

ACAT: Ацил-КоА-холестерин ацилтрансфераза утворює складний ефір в ЕР печінки, упаковується в ЛПНЩ, секретується, досягає периферії у вигляді ефіру холестерину. Два ферменти: транспорт холестерину в протилежних напрямках.

Діаграма долі ЛПНЩ/ЛПНЩ (підручник)

Печінкові виділення: зароджується ЛПНЩ (тригліцерид, ефір холестерину). ApoC, E, доставить вас на зрілу периферію ЛПНЩ. Активується ліпопротеїн-ліпаза (Apoc), секреція тригліцеридів. Вивільняючи ApoC IDL - це утворюється шляхом вивільнення ApoE у сок LDL, знижуючи рівень тригліцеридів. Ефіри холестерину LDL - ендоцитоз, опосередкований рецептором B100 - вивільнення ефірів холестерину, використання холестерину. Невикористаний ЛПНЩ - транспортується назад до печінки.

Роль ЛПВЩ: незрілий ЛПВЩ утворюється в кишечнику і печінці - він поглинає холестерин з тканин і кіломікронів. LCAT синтезує складні ефіри - трансформація HDL3-HDL2. HDL2 не потрапляє в клітини через опосередкований рецепторами ендоцитоз - він виділяє холестерин, а потім перетворює його в HDL. Вивільнення жирної кислоти ліпазою печінки, вивільнення холестерину рецептором SR-B1 - ЛПВЩ зв’язується з клітиною, індукує транспорт ефіру холестерину, процес невідомий.

Значення співвідношення ЛПВЩ/ЛПНЩ: визначення рівня холестерину в печінково-периферичних шляхах - високі рівні індукують атеросклероз, інфаркт міокарда. ЛПВЩ: захисний фактор, виводить холестерин з периферії. Рівень естрогену у жінок: вище співвідношення ЛПВЩ/ЛПНЩ, пізніше атеросклероз, менше інфарктів.

Клінічні наслідки: високий рівень ЛПНЩ може спричинити атеросклероз та інфаркт. Сімейна гіперхолестеринемія II - відсутність рецепторів, інфаркт неповнолітніх.

Це може допомогти: трансплантація печінки - на ній є рецептор, вік може бути трохи збільшений. Ендогенний синтез холестерину може пригнічуватися інгібуванням ГМГ-КоА-редуктази.

Роль: внутрішньоклітинна їх завдання - утеплити відсіки та простори. Їхніми групами є: фосфоліпіди (ефір фосфатного зв’язку), гліколіпіди (містять молекулу на основі глюкози). Фосфоліпіди: гліцерофосфоліпіди, сфінголіпіди, гліколіпіди: сфінголіпіди, галактоліпіди.

Структура: (діаграма продуктивності!)

Гліцерофосфоліпіди

для фосфатного спирту - полярна група, напр. етаноламін, холін, серин, гліцерин, інозитолове кільце (шість атомів вуглецю, кожен з групами ОН - можливості фосфорилювання), може супроводжуватися іншим фосфоліпідом - напр. кардіоліпіди. Тільки водень: фосфатидна кислота.

Синтез гліцерофосфоліпідів: у ссавців відомі дві стратегії.

1. Вихідний матеріал фосфатидної кислоти (також необхідний для синтезу тригліцеридів, що міститься в клітинах). Активується CTP - ліпіди зазвичай активуються CTP - CDP-діацилгліцерин утворюється розщепленням пірофосфату, потрібно буде розщеплення двох високоенергетичних зв’язків. Молекула спирту: зв’язується при розщепленні цитидинмонофосфату (CMP) з утворенням відповідного гліцерофосфоліпіду. Таким чином синтезуються фосфатидилінозитол, фосфатидилгліцерин, кардіоліпін.

2. Алкоголь активується, активуючи АТФ - утворюється фосфат спирту, АДФ залишається. Фосфорильований спирт + CTP - CDP спирт + пірофосфат - потрібне розщеплення трьох високоенергетичних зв’язків! CDP-зв’язаний алкоголь діацилгліцерин утворює гліцерофосфоліпід, CMP залишається. Таким чином синтезується фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін.

Приклад: Синтез фосфатидилетаноламіну

етаноламінкіназа фосфорилює етаноламін, фосфоетаноламін цитидилтрансфераза CDP-етаноламін, етаноламін фосфотрансфераза з утворенням фосфатидилетаноламіну.

У ER: фермент, який перетворює етаноламін з фосфатидилетаноламіну в серин, оборотна реакція. Фосфатидилсериндекарбоксилаза виробляє фосфатидилэтаноламін з фосфатидилсерину в мітохондріях печінки.

Клінічна значимість: респіраторний дистрес-синдром (РДС)

До цього можна віднести 20% випадків смерті новонароджених! Невеликі кількості в легенях недоношених дітей ПАР. Якщо ні, альвеоли руйнуються при видиху, і повторний вдих перешкоджає. Поверхнево-активна речовина синтезується лише в останні тижні II. за видами пневмоцитів. До 34 тижня вагітності співвідношення лецитин/спігомієлін повинно становити щонайменше 2 у зразку навколоплідних вод. Якщо нижчий, можна вводити стероїд - це збільшує вироблення ПАР.

Недоношеним дітям дають спрей з поверхнево-активною речовиною, який можна замінити екзогенно.