ОПИС
Екулізумаб - це гуманізоване моноклональне антитіло IgG2, що продукується в культурах клітин мієломи миші. Складається з константних областей людини та областей, що визначають комплементарність мишей, прищеплених на людський каркас у змінних сегментах важкої та легкої ланцюгів. Екулізумаб складається з двох важких ланцюгів 448 амінокислот і двох легких ланцюгів 214 амінокислот і має молекулярну масу приблизно 148 кДа. Застосовується для зменшення гемолізу при пароксизмальній нічній гемоглобінурії (також відомій як синдром Марчіафави-Мікелі) та атиповому гемолітико-уремічному синдромі.
Механізм дії: екулізумаб - моноклональне антитіло, яке специфічно пов'язує з високою спорідненістю до білка комплементу С5, таким чином інгібуючи його розщеплення при С5а і С5b і запобігаючи утворенню термінального комплексу комплементу С5b-9. Екулізумаб пригнічує опосередкований комплементом внутрішньосудинний гемоліз у пацієнтів з пароксизмальною нічною гемоглобінурією та опосередкованою комплементом тромботичною мікроангіопатією (ТМА) у пацієнтів з атиповим гемолітично-уремічним синдромом.
Генетична мутація у пацієнтів з нападоподібною нічною гемоглобінурією призводить до генерування аномальних популяцій еритроцитів (відомих як клітини PNH), які відчувають дефіцит інгібіторів кінцевого комплементу, роблячи еритроцити чутливими до стійкого опосередкованого кінцевим руйнуванням. Знищення та втрата цих клітин (внутрішньосудинний гемоліз) призводить до порушення рівня еритроцитів (анемія), а також до втоми, утруднених функцій, болю, темної сечі, задишки та згустків крові. При S атиповому гемолітико-уремічному синдромі порушення регуляції активності комплементу призводить до неконтрольованої активації кінцевого комплементу, що призводить до активації тромбоцитів, пошкодження ендотеліальних клітин та тромботичної мікроангіопатії.
Фармакокінетика: антитіла людини піддаються ендоцитарному перетравленню в клітинах ретикулоендотеліальної системи. Екулізумаб містить лише природні амінокислоти і не має відомих активних метаболітів. Антитіла людини в основному катаболізуються лізосомальними ферментами, утворюючи невеликі амінокислоти та пептиди.
Для оцінки фармакокінетичних параметрів екулізумабу після багаторазових доз у 40 пацієнтів із пароксизмальною нічною гемоглобінурією застосовували однокамерну модель. У цій моделі кліренс екулізумабу становив 22 мл/год, а об’єм розподілу 7,7 л. Період напіввиведення з плазми становив 272 ± 82 години, а максимальні концентрації, що спостерігались на 26 тижні, становили 194 ± 76 мг/мл. У пацієнтів з пароксизмальною нічною гемоглобінурією фармакодинамічна активність виявляє пряму кореляцію із концентрацією екулізумабу в сироватці крові, а підтримка мінімальних концентрацій вище 35 мкг/мл викликає практично повну блокаду гемолітичної активності у більшості пацієнтів.
Спеціальних аналізів для оцінки печінкових, ниркових, легеневих або шлунково-кишкових шляхів виведення/елімінації екулізумабів не проводилось. У нормальній нирці антитіла не виводяться і не фільтруються через їх розмір.
Кліренс та період напіввиведення екулізумабу також оцінювали під час втручань із плазмообміну. Плазмообмін призвів до приблизно 50% зниження концентрації екулізумабу після 1-годинного втручання, а період напіввиведення екулізумабу зменшився до 1,3 години. Додаткова доза екулізумабу рекомендується при введенні пацієнтам з атиповим гемолітико-уремічним синдромом, які отримують інфузію плазми або плазмообмін. .
Токсичність: Довгострокові дослідження канцерогенності не проводились. Дослідження генотоксичності також не проводились.
Хоча вплив екулізумабу на фертильність не вивчався на тваринах, внутрішньовенні ін’єкції мишам самців та самок з мишачими антитілами до С5, які в 4,8 рази перевищували еквівалент клінічної дози екулізумабу, не мали негативних наслідків щодо спаровування чи фертильності.
Дослідження репродукції тварин проводили на мишах з дозами мишачого анти-С5 антитіла, які приблизно відповідали 2-4 разам (низька доза) та 4-8 разів (висока доза) рекомендованої дози людини екулізумабу. Коли тварини піддавались дії антитіл від до спарювання до ранньої вагітності, не спостерігалося зниження фертильності або репродуктивної здатності. Коли вплив матері на антитіла відбувався під час органогенезу, два випадки дисплазії сітківки та один випадок грижі пупка спостерігались серед 230 цуценят матерів, які зазнали дії найбільшої дози антитіл. Однак вплив не призвело до втрати плода або смерті новонароджених. Коли вплив матері на антитіло відбувався від імплантації до відлучення, спостерігалося більша кількість померлих або мертвих цуценят. (1/25 контролю, 2/25 у групі з низькими дозами, 5/25 у групі з високою дозою). Вижили цуценята мали нормальний розвиток та репродуктивну функцію.
ПОКАЗАННЯ ТА ДОЗУВАННЯ
Лікування пацієнтів з нападоподібною нічною гемоглобінурією (PNH):
- Дорослі: режим дозування для дорослих пацієнтів (> 18 років) включає початкову фазу 4 тижні з наступною підтримуючою фазою: протягом перших 4 тижнів щотижня вводять 600 мг екулізумабу щотижневою внутрішньовенною інфузією 25-45 хвилин тривалість. Підтримуюча фаза починається на п'ятому тижні, коли 900 мг еккулізумабу вводять внутрішньовенною інфузією 25-45 хвилин, а потім вводять 900 мг внутрішньовенною інфузією 25-45 хвилин кожні 14 ± 2 дні.
Лікування пацієнтів з атиповим гемолітико-уремічним синдромом (aHUS):
- Дорослі: режим дозування для дорослих пацієнтів (віком> 18 років) складається з початкової фази 4 тижні з наступною підтримуючою фазою: протягом перших 4 тижнів 900 мг екулізумабу буде вводитись щотижневою внутрішньовенною інфузією 25- Довжиною 45 хвилин. На п’ятому тижні 1200 мг вводять внутрішньовенно інфузійно 25-45 хвилин, після чого вводять 1200 мг внутрішньовенно інфузійно 25-45 хвилин кожні 14 ± 2 дні.
Педіатричні пацієнти: У педіатричних хворих на ПНГ та АГУС вагою менше 40 кг режим дозування екулізумабу складається з:
У разі супутнього лікування плазмаферезом, плазмообміном або інфузією свіжої плазми у пацієнтів з активним гемолітичним уремічним синдромом необхідна додаткова доза екулізумабу:
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Екулізумаб протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до екулізумабу, мишачих білків або будь-якого з компонентів його препарату.
Дуже серйозні та летальні менінгококові інфекції були описані у пацієнтів, які отримували екулізумаб. Менінгококова вакцина рекомендується усім пацієнтам з дефіцитом комплементу. Пацієнтам слід проводити імунізацію щонайменше за два тижні до введення першої дози екулізумабу.
Через механізм дії лікування екулізумабом слід проводити з обережністю пацієнтам з активними системними інфекціями. Пацієнти можуть підвищити свою сприйнятливість до інфекцій, особливо інкапсульованих бактерій. Крім того, інфекції Aspergillus у нейтропенічних або імунодефіцитних пацієнтів. Діти, які отримують екулізумаб, мають підвищений ризик розвитку інфекцій через Streptococcus pneumoniae Y Гемофільний грип тип B. Рекомендується попереднє введення відповідних вакцин.
Введення екулізумабу може спричинити інфузійні реакції або реакції імуногенності, що спричиняє ризик алергічних реакцій або реакцій гіперчутливості (включаючи анафілаксію). Екулізумаб слід припинити у всіх випадках у пацієнтів з важкою інфузійною реакцією та призначити відповідне медичне лікування.
Пацієнтів з пароксизмальною нічною гемоглобінурією слід контролювати на наявність ознак та симптомів внутрішньосудинного гемолізу. Ці засоби контролю повинні включати вимірювання концентрації лактатдегідрогенази в сироватці крові (ЛДГ). У пацієнтів з пароксизмальною нічною гемоглобінурією, які отримують еккулізумаб, на додаток до моніторингу внутрішньосудинного гемолізу шляхом вимірювання рівня ЛДГ, може знадобитися коригування дози в межах рекомендованого графіка 14 ± 2 дні протягом фази підтримання. (До кожних 12 днів).
Пацієнтів з активним гемолітико-уремічним синдромом слід контролювати на наявність ознак та симптомів тромботичної мікроангіопатії (ТМА), включаючи кількість тромбоцитів, рівень лактатдегідрогенази в сироватці крові та рівень креатиніну в сироватці крові. Можливо, доведеться відкоригувати рекомендовану дозу в межах рекомендованого режиму дозування 14 ± 2 дні на етапі підтримання (до кожних 12 днів).
Початкові ознаки та симптоми тромботичної мікроангіопатії включають зміни психічного стану, напади, стенокардію, задишку або тромбоз. Крім того, наступні зміни будь-якого з наступних параметрів можуть ідентифікувати тромботичну мікроангіопатію: зниження кількості тромбоцитів на 25% і більше; підвищення рівня креатиніну в сироватці крові на 25% або більше або збільшення рівня ЛДГ на 25% і більше порівняно з вихідними рівнями під час лікування екулізумабом.
Після припинення прийому екулізумабу пацієнти повинні спостерігатися протягом принаймні 8 тижнів щодо будь-яких симптомів гемолізу.
Екулізумаб класифікується до категорії ризику вагітності C. Відомо, що IgG людини перетинає плацентарний бар'єр людини, і тому екулізумаб може потенційно спричинити інгібування термінального комплементу у кровообігу плода. Жінки дітородного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 5 місяців після цього. Немає клінічних даних щодо вагітності, яка перебуває під впливом екулізумабу. Отже, цей препарат слід застосовувати під час вагітності лише в разі крайньої необхідності.
Невідомо, чи еклюзимумаб виділяється в жіночому молоці. Оскільки багато препаратів та імуноглобулінів виводиться з грудним молоком, і враховуючи можливість серйозних побічних реакцій у немовлят, годування груддю слід припинити під час лікування та протягом 5 місяців після цього.
ВЗАЄМОДІЇ
Досліджень взаємодії екулізумабу з іншими препаратами не проводилось.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Побічні реакції, про які повідомляється при застосуванні екулізумабу, перераховані нижче відповідно до класу систем органів та їх частоти.
Крім того, були описані позитивний тест Кумбса, підвищення рівня аланінамінотрансферази, збільшення аспартатамінотрансферази, збільшення гамма-глутамілтрансферази, зниження гематокриту та зниження гемоглобіну.
ПРЕЗЕНТАЦІЯ
СОЛІРІС, флакон з еккулізумабом по 300 мг (10 мг/мл)
ЛІТЕРАТУРА
Монографія створена 1 березня 2015 р. Команда з написання IQB (Співпрацюючий центр Національного управління з питань медицини, харчових продуктів та медичних технологій -ANMAT - Аргентина).