, Доктор медичних наук,

  • Медичний центр гори Сінай
;

захворювань

, Доктор медицини, Центр хвороб органів травлення

Кілька класів препаратів корисні при запальних захворюваннях кишечника (ВЗК). Для кожного захворювання обговорюються деталі його вибору та використання (див. Лікування хвороби Крона та Лікування виразкового коліту).

5-аміносаліцилова кислота (5-ASA, месаламін)

5-ASA блокує вироблення простагландинів та лейкотрієнів та надає інші сприятливі ефекти на запальний каскад. Оскільки 5-АСК активний лише внутрішньопросвітно і швидко всмоктується з проксимального відділу тонкої кишки, його слід призначати для уповільненого всмоктування при пероральному застосуванні.

сульфасалазин, батьківський агент цього класу, він затримує абсорбцію, комплексуючи 5-ASA з молекулою сульфа, сульфапіридином. Комплекс розщеплюється бактеріальною флорою дистального відділу клубової кишки і товстої кишки, виділяючи 5-АСК. Однак сульфатна частина викликає численні побічні ефекти (наприклад, нудота, диспепсія, головний біль), перешкоджає всмоктуванню фолієвої кислоти і іноді викликає серйозні побічні реакції (наприклад, гемолітична анемія або агранулоцитоз і, рідко, гепатит, пневмоніт або міокардит). До 80% чоловіків можуть мати оборотне зниження кількості та рухливості сперми. За призначенням сульфасалазин слід давати під час їжі спочатку у низьких дозах (наприклад, 0,5 г перорально 2 рази на день), а доза та частота поступово зростали протягом декількох днів до 1–1,5 г 4 рази на день. Пацієнтам слід приймати щоденно добавки фолієвої кислоти по 1 мг перорально та проходити повний аналіз крові та печінки кожні 6-12 місяців. Гострий інтерстиціальний нефрит, зумовлений месаламіном, зустрічається рідко; рекомендується періодичний моніторинг функції нирок, оскільки більшість випадків є оборотними, якщо їх рано визнати.

Препарати, що складаються з комплексів 5-АСК з іншими засобами, виглядають майже такими ж ефективними, але мають менше побічних ефектів. олсалазин (5 - димер ASA) та бальзалазид (5 - АСК, кон'юговані з неактивною сполукою), розщеплюються бактеріальними азоредуктазами (такими як сульфасалазин). Ці препарати в основному активуються в товстій кишці і менш ефективні при захворюванні проксимального відділу тонкої кишки. Дозування олсалазину становить 1000 мг перорально двічі на день, а дози бальсалазиду - 2,25 г перорально 3 рази на день. Олсалазин іноді викликає діарею, особливо у пацієнтів з панколітитом. Поступове збільшення дози та прийом їжі з мінімізацією цієї проблеми.

Інші формули 5-ASA використовують покриття із зволіканням та/або пролонгованим вивільненням. Asacol HD ® (звичайна доза 1600 мг перорально 3 рази на день) та Делзіколь ® (800 мг 3 рази на день) - це форми 5-ASA із затримкою вивільнення, покриті акриловим полімером, розчинність рН яких затримує вивільнення препарату до потрапляння в дистальну частину клубової кишки та товстої кишки. пентаза ® (1 г перорально 4 рази на день) - це інкапсульований пролонгований вивільнення 5 - АСК, інкапсульований в етилцелюлозних мікрогранулах, вивільняючи 35% препарату в тонкому кишечнику. Ляльда ® (від 2400 до 4800 мг один раз на день) та Апрісо ® (1500 мг перорально один раз на день) - це комбіновані препарати із затримкою та пролонгованим вивільненням, які можна вводити один раз на день; рідше його дозування може покращити відповідність лікуванню. Всі ці препарати 5-ASA є більш-менш терапевтично еквівалентними.

5 - АСК також доступний у супозиторіях (500 або 1000 мг перед сном або 2 рази на день) або клізмах (4 г перед сном або 2 рази на день) при ректиті та хворобі лівого півкулі. Ці ректальні препарати ефективні як для гострого лікування, так і для тривалого підтримання ректиту та хвороби лівого півкулі; їх користь може бути збільшена в поєднанні з пероральним 5-АСК. Пацієнти, які не можуть переносити клізми через подразнення прямої кишки, повинні отримувати піну 5-ASA.

Кортикостероїди

Кортикостероїди корисні при гострих загостреннях більшості форм запальних захворювань кишечника, коли сполуки 5-АСК є недостатніми. Натомість вони не придатні для обслуговування.

При важкій формі захворювання це показано гідрокортизон IV у дозах 300 мг/добу або метилпреднізолон у дозах від 16 до 20 мг 3 рази на день при важкій формі захворювання; при помірному може бути призначений пероральний преднізон або преднізолон у дозах від 40 до 60 мг один раз на день. Лікування продовжують до тих пір, поки симптоми не зменшаться (зазвичай від 7 до 28 днів), а потім поступово зменшуються по 5-10 мг на тиждень до 20 мг один раз на день. Потім ліки зменшують на 2,5-5 мг на тиждень залежно від клінічної відповіді, поки призначається підтримуюче лікування 5-АСК або імуномодуляторами. Побічними ефектами кортикостероїдів у високих дозах є гіперглікемія, гіпертонія, безсоння, гіперактивність та гострі психотичні епізоди.

Може бути використаний клізми або піна з гідрокортизоном при ректиті та хворобі лівого півкулі; Як клізму вводять 100 мг у 60 мл ізотонічного розчину один або два рази на день. Клізму слід тримати в кишечнику якомога довше; закапування на ніч, коли пацієнт знаходиться в лівому боковому пролежні з піднятими стегнами, може продовжити ретенцію та продовжити пологи. Якщо це ефективно, лікування слід продовжувати щодня протягом 2-4 тижнів, а потім поступово припиняти протягом 1-2 тижнів.

будесонід це кортикостероїд з високим печінковим метаболізмом першого проходження (> 90%); тому пероральне введення може мати значний вплив на захворювання органів травлення, але мінімальне пригнічення надниркових залоз. Пероральний будесонід має менше побічних ефектів, ніж преднізолон, але він не настільки швидко ефективний і часто застосовується при менш важких захворюваннях. Будесонід може бути ефективним у підтримці ремісії протягом 8 тижнів, але він ще не доведений ефективним для тривалого підтримання. Препарат схвалений для хвороби Крона тонкої кишки, а також виразковий коліт із покритою кишковою оболонкою формою із затримкою вивільнення. Дозування становить 9 мг один раз на день. Він також доступний за межами США як клізма.

Усі пацієнти, які починають отримувати кортикостероїдні препарати (включаючи будесонід), повинні приймати внутрішньо вітамін D по 400-800 одиниць/добу та кальцій у дозі 1200 мг/добу. Кортикостероїди слід застосовувати з обережністю пацієнтам із хронічними захворюваннями печінки, такими як цироз, оскільки біодоступність та клінічні ефекти можна покращити.

Імуномодулюючі препарати

Антиметаболіти азатіоприн, 6-меркаптопурин та метотрексат також застосовуються в комбінованій терапії з біологічними агентами.

Азатіоприн та 6-меркаптопурин

Азатіоприн та його метаболіт 6-меркаптопурин пригнічують функцію Т-лімфоцитів і можуть індукувати апоптоз Т-клітин. Вони ефективні в довгостроковій перспективі та можуть зменшити потреби в кортикостероїдах та підтримувати ремісію роками. Ці препарати часто вимагають від 1 до 3 місяців для досягнення клінічних переваг, тому кортикостероїди не можна повністю припинити принаймні до другого місяця. Зазвичай азатіоприн дозують від 2,5 до 3,0 мг/кг перорально один раз на день, а 6-меркаптопурин - від 1 до 1,5 мг/кг перорально один раз на день, але змінюється залежно від індивідуального метаболізму. Дозу азатіоприну або 6-меркаптопурину слід зменшити на 50% і відповідно скорегувати на основі клінічної відповіді та гематологічного моніторингу у пацієнтів, які проміжні метаболісти.

Найпоширенішими побічними ефектами є нудота, блювота та загальне нездужання. Зверніть увагу на ознаки пригнічення кісткового мозку шляхом регулярного підрахунку лейкоцитів (двічі на тиждень протягом 1 місяця, потім кожні 1-2 місяці). Близько 3-5% пацієнтів мають панкреатит або високу температуру; той чи інший протипоказаний новий тест. Гепатотоксичність зустрічається рідше, і її можна досліджувати за допомогою аналізів крові кожні 6-12 місяців. Ці препарати пов’язані з підвищеним ризиком розвитку лімфоми та немеланомного раку шкіри.

Перед початком прийому цих препаратів пацієнтам слід перевірити активність тіопурину метилтрансферази (TPMT), ферменту, який перетворює азатіоприн та 6-меркаптопурин в їх активні метаболіти 6-тіогуанін (6-TG) та 6- метилмеркаптопурин (6-MMP). Пацієнтам слід також пройти генотипування для виявлення низькоактивних варіантів цього ферменту. Після початку прийому цих ліків корисно виміряти рівні 6-TG та 6-MMP, щоб забезпечити безпечні та ефективні дози ліків. Терапевтична ефективність корелюється з рівнем 6-TG від 230 до 450 пікомолей на 8 × 10 8 еритроцитів. Мієлотоксичність може виникнути, коли рівні 6-TG> 450. Гепатотоксичність може виникнути, коли рівні 6-MMP> 5700 пікомолей в еритроцитах 8 × 10 8. Концентрація метаболіту також корисна пацієнтам, які не реагують на реакцію, щоб відрізнити невідповідність та резистентність.

Метотрексат

Метотрексат 15-25 мг перорально або підшкірно на тиждень корисний багатьом пацієнтам із стероїдно-стійкою або стероїдозалежною хворобою Крона, навіть у тих, хто не реагував на азатіоприн або 6-меркаптопурин.

Циклоспорин та такролімус

циклоспорин, який блокує активацію лімфоцитів, може принести користь пацієнтам із тяжким виразковим колітом, які не реагують на кортикостероїди та біологічні препарати і яким в іншому випадку може знадобитися колектомія. Єдиним добре задокументованим свідченням хвороби Крона є рефрактерні свищі або піодермія. Початкова доза становить від 2 до 4 мг/кг внутрішньовенно внутрішньовенно при безперервній інфузії протягом 24 годин; у пацієнтів, що реагують, його ротують до пероральної дози 6-8 мг/кг один раз на день із ранньою введенням азатіоприну або 6-меркаптопурину. Тривале застосування (> 6 місяців) протипоказане через множинні побічні ефекти (наприклад, нефротоксичність, судоми, опортуністичні інфекції, гіпертонія, нейропатія). Як правило, циклоспорин не пропонується пацієнтам з тяжким виразковим колітом, який не реагує на кортикостероїди або біологічні препарати, якщо немає причин уникати найбезпечнішого лікувального варіанту колектомії. Якщо використовується препарат, мінімальний рівень крові повинен підтримуватися від 200 до 400 нг/мл, і це слід розглядати як профілактику проти Pneumocystis jirovecii протягом періоду супутнього лікування кортикостероїдами, циклоспорином та антиметаболітами.

такролімус, імунодепресант, який також застосовується у пацієнтів з трансплантацією, виявляється таким же ефективним, як циклоспорин, і може бути розглянутий для пацієнтів з важким або рефрактерним виразковим колітом, які не потребують госпіталізації.

Біологічні агенти

Препарати проти TNF

Інфліксімаб, цертолізумаб, адалімумаб та голімумаб є антитілами до фактора некрозу пухлини (ФНО). Інфліксимаб, цертолізумаб та адалімумаб корисні при хворобі Крона, особливо для запобігання або затримки післяопераційних рецидивів. Інфліксімаб, адалімумаб та голімумаб корисні при виразковому коліті, коли захворювання стійке до лікування або залежить від кортикостероїдів.

Інфліксимаб Він схвалений для хвороби Крона та виразкового коліту та вводиться у вигляді одноразової інфузії 5 мг/кг протягом 2 годин. Потім повторюються інфузії через 2 і 6 тижнів. Згодом вводять кожні 8 тижнів. У багатьох, якщо не у більшості пацієнтів, дозу необхідно збільшити або інтервал скоротити протягом року або близько того, щоб зберегти ремісію. Прийнятий терапевтичний рівень сироватки становить> 5 мкг/мл.

Адалімумаб він схвалений при хворобі Крона та виразковому коліті. Його вводять у вигляді початкової навантажувальної дози 160 мг підшкірно, а потім 80 мг підшкірно на тиждень 2. Після цієї дози 40 мг вводять підшкірно кожні 2 тижні. Дозу слід регулювати для досягнення терапевтичного рівня сироватки> 7,5 мкг/мл. Пацієнти, які не переносять або втратили початкову відповідь на інфліксимаб, можуть реагувати на лікування адалімумабом. .

цертолізумаб він затверджений для хвороби Крона. Його вводять у дозах 400 мг підшкірно кожні 2 тижні протягом 3 доз, а потім кожні 4 тижні для підтримання. Пацієнти, які не переносять або втратили початкову реакцію на інфліксимаб, можуть відповісти на лікування цертолізумабом. Прийнятий терапевтичний рівень сироватки становить> 20 мкг/мл.

Голімумаб Він дозволений для використання у пацієнтів з виразковим колітом. Його дають у вигляді початкової навантажувальної дози 200 мг підшкірно, а потім 100 мг на тиждень 2. Після цієї дози дають 100 мг кожні 4 тижні. Пацієнти, які не переносять або втратили початкову відповідь на інфліксимаб, можуть реагувати на лікування голімумабом. .

Монотерапія препаратами проти TNF однозначно ефективна для індукції та підтримання ремісії, але деякі дослідження показують кращі результати при застосуванні препаратів проти TNF у комбінації з тіопурином (наприклад, азатіоприном) або метотрексатом. Однак, враховуючи можливе посилення побічних ефектів при комбінованому лікуванні, рекомендації щодо лікування повинні бути індивідуалізованими. Зменшення стероїдів може початися через 2 тижні. Побічні ефекти під час інфузії (реакція інфузії) включають негайні реакції гіперчутливості (наприклад, висип, свербіж, іноді анафілактоїдні реакції), лихоманку, озноб, головний біль та нудоту. Також спостерігались уповільнені реакції гіперчутливості. Препарати проти TNF, введені підшкірно (наприклад, адалімумаб), не викликають інфузійних реакцій, хоча можуть викликати еритему, біль та свербіж (реакція в місці ін’єкції).

Кілька пацієнтів померли від сепсису після прийому анти-ФНО, тому ці препарати протипоказані при неконтрольованій бактеріальній інфекції. Крім того, анти-ФНП приписують реактивацію туберкульозу та гепатиту; тому перед лікуванням необхідне дослідження прихованого туберкульозу (за допомогою аналізу PPD та/або вивільнення гамма-інтерферону та рентгенографії грудної клітки) та гепатиту В.

Існують інші потенційні занепокоєння щодо терапії антитілами до TNF, такі як лімфома, демієлінізуюча хвороба, печінкова та гематологічна токсичність.

Інші біологічні агенти

Кілька імунодепресивних інтерлейкінів та анти-інтерлейкінових антитіл можуть зменшити запальну реакцію і вивчаються при хворобі Крона.

Ведолізумаб Y наталізумаб вони є антитілами проти молекул адгезії лейкоцитів. Ведолізумаб схвалено при виразковому коліті та хворобі Крона середньої та важкої ступеня. Рекомендована доза ведолізумабу в/в становить 300 мг через 0, 2 та 6 тижнів, а потім кожні 8 тижнів. Вважається, що його ефект обмежений кишечником, що робить його безпечнішим, ніж наталізумаб, який застосовується лише як препарат другої лінії за обмеженою програмою рецептів для більш рефрактерних випадків хвороби Крона. Прийнятий терапевтичний рівень ведолізумабу в сироватці становить> 20 мкг/мл.

Устекінумаб, антитіло проти IL-12/23, воно схвалено для пацієнтів із середньою та важкою хворобою Крона, які не пройшли звичайну терапію. Початкова навантажувальна доза - це одна внутрішньовенна доза, виходячи з ваги:

Після навантажувальної дози пацієнти отримують підтримуючу дозу 90 мг підшкірно кожні 8 тижнів. Прийнятий терапевтичний рівень сироватки становить> 5 мкг/мл.

Інші дрібномолекулярні агенти, фактори росту, антицитокіни та анти-інтегрини, а також лейкафорез досліджуються, щоб викликати активоване виснаження імунних клітин.

Маломолекулярні агенти

Маломолекулярні агенти - це препарати з молекулярною масою тофацитинібу - це невеликий молекулярний засіб, який інгібує кіназу Janus 1-3 і призначений для дорослих пацієнтів з виразковим колітом середньої та важкої форми. Початкова доза становить 10 мг перорально 2 рази на день протягом принаймні 8 тижнів, потім 5 або 10 мг перорально 2 рази на день. Потенційні несприятливі ефекти включають підвищений рівень холестерину, діарею, головний біль, оперізуючий лишай, підвищений рівень креатинфосфокінази в крові, назофарингіт, шкірний висип та інфекцію верхніх дихальних шляхів. Інші рідкісні побічні ефекти включають рак та умовно-патогенні інфекції. Крім того, нещодавно FDA попередила про підвищений ризик летальної емболії та летального результату у пацієнтів з ревматоїдним артритом.

Антибіотики та пробіотики

Антибіотики

Антибіотики можуть бути корисними при хворобі Крона, але вони мало використовуються при виразковому коліті, за винятком токсичного коліту. Метронідазол, 500-750 мг перорально 3 рази на день протягом 4-8 тижнів, може контролювати легку хворобу Крона та сприяти загоєнню свищів. Однак несприятливі ефекти (зокрема нейротоксичність) часто перешкоджають завершенню лікування. Ципрофлоксацин, 500-750 мг перорально двічі на день, може бути менш токсичним. Багато фахівців рекомендують метронідазол та ципрофлоксацин у поєднанні. Рифаксимін, нерассасывающийся антибіотик, у дозі 200 мг перорально 3 рази на день або 800 мг перорально двічі на день може бути корисним для лікування активної хвороби Крона.

Пробіотики

Різні непатогенні мікроорганізми (напр., Кишкова паличка, закусочні види Лактобактерії, Сахароміцети), що вводяться щодня, служать пробіотиками і можуть бути ефективними у запобіганні запалення пласта, але інші терапевтичні функції ще не з’ясовані. Спробовано терапевтичне втручання з паразитом Trichuris suis намагатися стимулювати імунний імунітет лімфоцитів Т2 і може зменшити активність захворювання при виразковому коліті.