Цей веб-сайт використовує файли cookie для отримання статистичних даних про навігацію своїх користувачів. Якщо ви продовжуєте перегляд, ми вважаємо, що ви приймаєте їх використання. Докладніше X Закрити
ОПИС
Габапентин є похідним нейромедіатора GABA (гамма-аміномасляна кислота), але він не діє на GABAergic-рецептори, не перетворюється та не метаболізується в GABA або антагоніст GABA, а також не є інгібітором зворотного захоплення GABA. Габапентин не виявляє спорідненості з іншими загальними рецепторами, такими як бензодіазепіни, глутаматні рецептори, NMDA (N-метил-D-аспартат), квіскулат, каїнат, а 1, а2 або бета-адренергічний, аденозин-А1 та А2, холінергічні, мускаринові, нікотинові, дофамінергічні, гістамінові, серотонінергічні, опіатні, каннабіноїдні, залежні від напруги кальцієві або натрієві канали. Це також не змінює споживання дофаміну, норадреналіну або серотоніну. Габапентин, здається, зв’язується зі специфічними рецепторами, яких багато в деяких областях неокортексу та гіпокампу. Ідентифіковано білок, до якого габапентин виявляє високу спорідненість, білок, який є допоміжною субодиницею напруженого керованого кальцієвого каналу, який називається альфа-2-дельта.
Механізм, за допомогою якого габапентин чинить знеболювальну дію, невідомий. На моделях болю на тваринах габапентин особливо ефективний у профілактиці невропатичного болю (перев’язка хребта, індукований стрептозотоцином діабет, інфекція Herpes zoster), хоча він також запобігає болю, пов’язаному із запальними процесами. Навпаки, габапентин не діє на негайний біль (наприклад, при тесті хвоста щура або при скороченні живота, спричиненому ін’єкцією оцтової кислоти).
У лабораторних тварин габапентин проявляє протисудомну активність при електрошокових та пентилентетразольних тестах, хоча механізм цієї дії невідомий.
Фармакокінетика: біодоступність габапентину не пропорційна дозі: із збільшенням доз біодоступність зменшується. При дозах 900 мг/добу, розділених на 3 прийоми, біодоступність досягає 60%, зменшуючись до 27% при дозах 4800 мг/добу. Введення габапентину з їжею трохи збільшує його абсорбцію. Габапентин дуже мало зв'язується з білками плазми крові (3%) та його видимим об'ємом розподілу після внутрішньовенної дози 150 мг 58 ± 6 л. У пацієнтів з епілепсією концентрація препарату в лікворі становить приблизно 20% від концентрації у плазмі крові. Габапентин помітно не метаболізується і виводиться нирковою екскрецією. Період напіввиведення становить 5-7 годин, і це не впливає на введення багаторазових доз. І плазмовий, і нирковий кліренс пропорційні кліренсу креатиніну. Елімінація габапентину нижча у пацієнтів із порушеннями функції нирок та у літніх людей.
Габапентин виводиться під час гемодіалізу, тому у цих пацієнтів та у пацієнтів з нирковою недостатністю необхідне коригування дози.
Токсичність: У дослідженнях канцерогенезу спостерігалася висока частота аденокарцином підшлункової залози у самців щурів. Клінічна значимість цієї знахідки невідома. У клінічних дослідженнях лікування епілепсії у пацієнтів> 12 років, що еквівалентно 2085 пацієнт-рокам впливу препарату, було зареєстровано 10 випадків нових пухлин та погіршення 11 вже існуючих пухлин під час або протягом 2 років після лікування габапентин.
ПОКАЗАННЯ ТА ДОЗУВАННЯ
Лікування постгерпетичної невралгії:
- Дорослим: рекомендується починати лікування з одноразової дози 300 мг, двох доз по 300 мг на другий день та трьох доз по 300 мг на третій день. Потім дози можна збільшити, щоб досягти полегшення болю до 1800 мг/добу. У більшості клінічних досліджень ефективність препарату оцінювали в межах від 1800 до 3600 мг/добу. Дози, що перевищують 1800 мг/добу, не показали додаткових переваг
Лікування невропатичного болю (в тому числі через діабетичну нейропатію, змішаний невропатичний біль та невропатичний біль ракового походження):
- Дорослим: рекомендується починати лікування з одноразової дози 300 мг, двох доз по 300 мг на другий день та трьох доз по 300 мг на третій день. Потім дози можна збільшити, щоб досягти полегшення болю до 1800 мг/добу. У більшості клінічних досліджень ефективність препарату оцінювали в межах від 1800 до 3600 мг/добу. Дози, що перевищують 1800 мг/добу, не показали додаткових переваг
Епілепсія:
- Діти> 12 років: ефективні дози габапентину становлять від 900 до 1800 мг/добу, розділені на 3 прийоми. Початкові дози становлять 300 мг тричі на день. Були використані дози до 2400 мг/кг, які добре переносяться. Дози не слід розподіляти з інтервалом більше 12 годин у режимі 3 дози/день.
- Діти у віці від 3 до 12 років: початкові дози повинні становити 10-15 мг/кг, розділені на три прийоми на день, а ефективна доза досягається збільшенням їх протягом 3 днів. Ефективні дози габапентину у пацієнтів віком від 5 років становлять 25-25 мг/кг, розділені на 3 введення на день. У дітей молодшого віку ефективні дози зазвичай складають 40 мг/кг/добу. У довгострокових клінічних дослідженнях дози до 50 мг/кг/добу переносились дуже добре.
Якщо габапентин припинено або додано альтернативний протиепілептичний препарат, модифікації слід вносити поступово протягом принаймні одного тижня.
Лікування синдрому неспокійних ніг:
- Дорослі: застосовували дози 300 мг та 600 мг тричі на день. У порівняльному дослідженні було показано, що габапентин є таким же ефективним, як і ропіринол, для лікування синдрому неспокійних ніг.
Лікування передчасної еякуляції:
- Дорослі: 300 мг рекомендовано за дві години до статевого акту.
Лікування пріапізму:
- Дорослі: застосовували дози 400 мг чотири рази на день (1600 мг), які можна збільшити до 2400 мг, якщо пацієнт не реагує. Пріапізм вирішується за 24 години.
У пацієнтів віком> 12 років з порушенням функції нирок або на гемодіалізі рекомендовані дози слід змінювати відповідно до значень кліренсу креатиніну:
- ClCr > 60 мл/хв: від 900 до 3600 мг/добу
- CrCl 30-60 мл/хв: доза 400-1400 мг/добу
- ClCr 15-29 мл/хв: дози від 200 до 700 мг/добу
- ClCr
Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, повинні отримувати дозу після процедури від 125 до 250 мг відповідно до встановленого режиму між діалізом.
ПРОТИПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТЕРЕЖЕННЯ
Габапентин протипоказаний пацієнтам, які продемонстрували гіперчутливість до препарату або до будь-якого з інгредієнтів, що входять до його складу.
Протиепілептичні препарати не слід різко припиняти через можливість ефекту відскоку при посиленому нападі. Крім того, прийом габапентину може бути пов'язаний із підвищенням епілептичного статусу: у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях 0,6% пацієнтів, які отримували габапентин, виявляли епілептичний статус порівняно з 0,5% у тих, хто отримував плацебо. У комплексі досліджень було виявлено 31 пацієнта з епілептичним статусом; з них 14 не мали попередньої історії цього стану до лікування або лікування іншими препаратами.
Габапентин класифікується до категорії ризику вагітності C. У лабораторних тварин цей препарат виявився фетотоксичним, викликаючи затримку окостеніння різних кісток. Ці ефекти спостерігались у тварин, які отримували дози 1000 або 3000 мг/кг/добу протягом періоду органогенезу, що в 1-4 рази перевищує максимальну клінічну дозу при епілепсії. При дозах 500 мг/кг/добу токсичних ефектів не спостерігалося. У дослідженнях, в яких препарат вводили тваринам до запліднення та протягом всієї вагітності, у всіх групах спостерігали підвищену частоту розвитку гідроуретера та/або гідронефрозу. У тератологічних дослідженнях на кроликах усі дози габапентину збільшували кількість втрат плода після імплантації.
Контрольовані дослідження у чоловіків не проводились, тому введення їх під час вагітності не рекомендується, якщо тільки користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Під час розробки габапентину до початку маркетингу серед 2203 пролікованих пацієнтів сталося 8 незрозумілих смертей. Незважаючи на те, що ця частота перевищує норму серед загальної популяції, вона знаходиться в межах раптової смерті серед епілептичних груп.
ВЗАЄМОДІЇ
Габапентин не метаболізується in vivo і, отже, не перешкоджає метаболізму інших часто призначаються протиепілептичних препаратів. Дослідження in vitro показали, що габапентин не пригнічує жодної з основних ізоформ ферменту цитохрому P450 ((CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 та CYP3A4), принаймні в межах концентрацій, які спостерігаються в клініці.
У дослідженнях на здорових добровольцях та хворих на епілепсію не спостерігалось взаємодії між габапентином та фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою та фенобарбіталом. Також не було взаємодій з пробенецидом, препаратом, який блокує канальцеву секрецію нирок.
Одночасний прийом напроксену (250 мг) та габапентину незначно збільшує всмоктування габапентину (12-15%). Фармакокінетика напроксена не впливає. Навпаки, при одночасному застосуванні гідрокодону (10 мг) з габапентином пікові концентрації та AUC опіоїду знижуються пропорційно дозам габапентину. Коли дози габапентину становлять 125 мг, AUC гідрокодону на 4% нижча, зменшуючись до 22% при збільшенні доз до 500 мг. Клінічна значимість цієї взаємодії невідома.
Показано, що введення морфіну у складі із затримкою вивільнення збільшує AUC габапентину на 44%, не впливаючи на фармакокінетичні параметри габапентину.
Циметидин (300 мг 4 рази на день) впливає на нирковий кліренс габапентину, зменшуючи його на 14%. Здається, ця взаємодія не має клінічного значення. Невідомо, чи впливає габапентин, навпаки, на фармакокінетику циметидину.
Габапентин незначно (13%) підвищує пікові концентрації норетиндрону при застосуванні з етинілестрадіолом як контрацептивом. Вважається, що ця модифікація не має клінічного значення.
Антацид Маалокс ® знижує біодоступність габапентину на 20%. Це зниження біодоступності становить 5%, коли габапентин вводять через дві години після антациду. Тому рекомендується вводити габапентин принаймні через 2 години після прийому Маалоксу.
Габапентин впливає на тест Еймса Мультистікса для визначення білка в сечі. Для цього тесту рекомендується використовувати метод осадження сульфосаліциловою кислотою.
ПОБІЧНІ РЕКЦІЇ
Найпоширенішими побічними реакціями на габапентин у дорослих були запаморочення, сонливість та периферичний набряк. У клінічних дослідженнях, проведених при герпетичній невралгії, 16% пацієнтів, які отримували габапентин, припинили лікування через побічні реакції, причому 9% пацієнтів повинні були бути відмінені з тієї ж причини. Найпоширенішими побічними реакціями, спричиненими відміною габапентину, були:
- нечасто: біль у грудях, целюліт, нездужання, біль у шиї, набряк обличчя, алергічна реакція, абсцеси, озноб, лихоманка та озноб
- рідко: запах тіла, кісти, лихоманка, тазові болі, шишки в шиї, ненормальний азот сечовини в крові, сепсис, вірусна інфекція
- нечасто: гіпертонія, синкопе, серцебиття, мігрень, гіпотонія, периферичні розлади, цереброваскулярний інцидент, інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність
- рідко: стенокардія, серцева недостатність, ламкість капілярів, флебіт, тромбофлебіт, варикозне розширення вен
- нечасто: гастроентерит, підвищений апетит, оральний моніліоз, спрага, аномальний стілець, анорексія, аномальні ферменти печінки, пародонтальний абсцес
- рідко: холецистит, жовчнокам'яна хвороба, виразка дванадцятипалої кишки, нетримання калу, гінгівіт, кишкова непрохідність, мелена, виразки в роті, ректальна кровотеча та гінгівіт
Ендокринні, метаболічні та харчові ефекти
- нечасто: цукровий діабет, набряки, подагра, гіпоглікемія, втрата ваги
- рідко: підвищення лужної фосфатази, підвищення молочної дегідрогенази, діабетичний кетоацидоз
Гематологічні та лімфатичні ефекти
- нечасто: екхімоз, анемія
- рідко: лімфаденопатія, зниження протромбіну
- нечасто: артрит, артралгія, міалгія, артроз, судоми ніг, міастенія
- рідко: біль у ногах, суглобові та сухожильні розлади. У рідкісних випадках були описані поодинокі випадки рабдоміолізу.
Центральна нервова система
- загальні: сплутаність свідомості, депресія
- нечасто: запаморочення, нервозність, парестезія, безсоння, нейропатія, зниження лібідо, тривожність, кошмари, дизартрія, ністагм, ейфорія, гіперестезія, гіпокінезія.
- рідко: збудження, гіпертонус, підвищення лібідо, рухові розлади, міоклонія, вестибулярні розлади
- нечасто: кашель, бронхіт, риніт, синусит, пневмонія, астма, носові кровотечі
- рідко: кровохаркання, порушення голосу
- нечасто: свербіж, виразка шкіри, оперізуючий герпес, грибковий дерматит, фурункульоз, простий герпес, псоріаз, пітливість, кропив'янка та міхурово-бульбозний висип
- рідко: вугрі, макулопапульозний висип, карцинома шкіри, зміна кольору та гіпертрофія шкіри
- нечасто: порушення зору, біль в очах, збочення смаку, глухота
- рідко: гіперемія кон’юнктиви, діабетична ретинопатія, фундальні мікрокровотечі, тромбоз вен сітківки, втрата смаку
- нечасто: інфекція сечовивідних шляхів, дизурія, імпотенція, нетримання сечі, вагінальний моніліоз, біль у грудях, порушення менструального циклу, поліурія
- рідко: цистит, порушення еякуляції, набряк статевого члена, гінекомастія, ніктурія, пієлонефрит, частота сечовипускання, набряк мошонки.
На додаток до вищезазначених побічних реакцій, зібраних під час клінічних експериментів, у період постмаркетингу препарату повідомлялося про такі побічні реакції: ангіоневротичний набряк, коливання рівня глюкози в крові, багатоформна еритема, лихоманка, гіпонатріємія, жовтяниця та синдром Стівенса-Джонсона.
Повідомлялося про пероральні передозування до 49 грамів: спостерігались подвійне зір, запаморочення, млявість та діарея. Усі випадки були відновлені за допомогою заходів підтримки.
Габапентин можна вивести за допомогою гемодіалізу.