Оглядова стаття
Гестація у пацієнтки з первинною недостатністю яєчників, вторинною до мозаїцизму синдрому Тернера
Вагітність у пацієнтки з первинною недостатністю яєчників внаслідок мозаїчності синдрому Тернера
Ана Крістіна Руїз П. 1
Марія Вікторія Родрігес Г. 2
Крістіна Техада Л. 1
Хуана Ернандес Х. 2
Карміна Сальвадор B 2
Патрісія Франція Г. 2
1 Акушер-гінеколог. Служба акушерства та гінекології. Лікарня Сан-Педро. Логроньо. Ріоха. Іспанія
2 Асистент акушерства та гінекології. Служба акушерства та гінекології. Лікарня Сан-Педро. Логроньо. Ріоха. Іспанія
Первинна недостатність яєчників визначається вторинною аменореєю, що триває щонайменше чотири місяці, дефіцитом статевих стероїдів (естрадіолу) та високими концентраціями фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у сироватці крові з різницею принаймні в один місяць у цих жінок у жінок до 40 років. Це підступна причина безпліддя, але в деяких випадках вона є тимчасовою і дозволяє мимовільне виношування.
Синдром Тернера - це генетичний розлад, що характеризується втратою або структурними аномаліями Х-хромосоми і вражає 1 з 2500 жінок, що народилися. Клінічні прояви у пацієнтів різняться, але, як правило, пов’язані з низьким зростом, коарктацією аорти, дисгенезією статевих залоз та первинною недостатністю яєчників. Допоміжні репродуктивні методи, такі як кріоконсервація ооцитів і тканин яєчників, дозрівання in vitro або донорство яйцеклітин, пропонують репродуктивні можливості у тих випадках, коли спонтанна вагітність не настає.
Ключові слова: Синдром Тернера; первинна недостатність яєчників; гормонозамісна терапія; родючість
Первинна недостатність яєчників вважається вторинною аменореєю тривалістю щонайменше чотири місяці, дефіцитом статевих стероїдів (естрадіолу) та високими концентраціями фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у сироватці крові з різницею між цими показниками принаймні в один місяць у жінок до 40 років. Це підступна причина безпліддя, але іноді вона є тимчасовою і дозволяє спонтанно завагітніти.
Синдром Тернера - це генетичний розлад, що характеризується втратою або структурними аномаліями Х-хромосоми, що вражає 1 з 2500 жінок, народжених живими. Клінічні прояви у пацієнтів різняться, але це, як правило, пов’язано з низьким зростом, коарктацією аорти, дисгенезією статевих залоз та первинною недостатністю яєчників. Методи допоміжного розмноження, такі як кріоконсервація яйцеклітин і тканин яєчників, дозрівання in vitro або донорство яйцеклітин, пропонують варіанти репродукції в тих випадках, коли спонтанна вагітність відсутня.
Ключові слова: Синдром Тернера; первинна недостатність яєчників; гормонозамісна терапія; родючість
Первинна недостатність яєчників
Первинна недостатність яєчників (POI) в даний час замінює термін скоростиглої недостатності яєчників (PFO), який останніми роками використовується для визначення вторинної аменореї, що виникає до 40 років, і яка включає гіпоестрогенізм, проблеми з фертильністю та наслідки передчасної менопаузи ( остеопороз, серцево-судинні захворювання та нейровегетативні розлади). Виснаження фолікулів відбувається через недостатню наділеність фолікулів або прискорене руйнування ооцитів (1). Це спричиняє дефіцит статевих стероїдів (естрадіолу) та високі концентрації фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у сироватці крові.
90% є ідіопатичними, переважно вторинними до генетичних, аутоімунних та ятрогенних причин (рис. 1). Серед генетичних причин частими є делеції Xq та Xp, транслокації, чисельні аберації (47, XXX, 45, X0) або крихкі X-премутації. Серед аутоімунних захворювань важливе значення мають полігландулярна недостатність I та II типів. Ятрогенні причини можуть бути хірургічними або вторинними щодо лікування раку, оскільки хіміотерапія та променева терапія можуть знищити статеві клітини (2).
Рисунок 1 Причини первинної недостатності яєчників.
При лікуванні первинної недостатності яєчників, після встановлення причини, пропонується застосування естрогенної терапії та профілактики та лікування остеопорозу та серцево-судинних захворювань. Що стосується безпліддя, проводиться кріоконсервація ембріонів та ооцитів для самодонорства, а також кріоконсервація тканини яєчників кори для подальшої аутотрансплантації (3). Агоністи GnRH можуть захищати яєчники при хіміотерапії.
Для діагностики первинної недостатності яєчників нам потрібно знати:
Рівень ФСГ та естрадіолу
Тести функції щитовидної залози, глюкози натще, електролітів та креатиніну
Іноді генетичні дослідження
Первинну недостатність яєчників підозрюють у жінок молодше 40 років з незрозумілим безпліддям, порушеннями менструального циклу, такими як вторинна аменорея, або симптомами дефіциту естрогену. Спочатку слід провести тест на виключення вагітності. На другому етапі рівень ФСГ та естрадіолу в сироватці крові оцінюють щотижня протягом 2 - 4 тижнів: якщо рівень ФСГ високий (> 20-30 мМО/мл), а рівень естрадіолу низький (4, 5).
Етіологічно це визначається мейотичною недиз'юнкцією, гаплонедостатністю генів та механізмами імпринтингу.
Це вражає 1 з 2500 жінок, народжених живими, хоча в даний час відомо, що на 45 плодів припадає 2% зачаття, 99% - спонтанні аборти і 1% тих, хто вижив би. Насправді ТС бере участь у 10% втрат вагітності, що відбуваються протягом першого триместру (6).
Пренатальна діагностика може бути проведена за допомогою біохімічного скринінгу та ультразвуку. Основними структурними змінами, які можна вважати ультразвуковими маркерами для діагностики пренатальної підозри, є (7): нухальна напівпрозорість> 3 мм, кістозна гігрома (асиметрична та мультисептова нухальна пухлина), водянка плоду, вроджена вада серця (коарктація аорти та гіпопластика лівий шлуночок) і носова кістка 4, 5).
Клінічний спектр дуже мінливий, хоча набір надає загальний фенотип. У пацієнтів із класичним ТС фенотипи є більш помітними з народження, що полегшує пренатальну або неонатальну діагностику. Мозаїцизми можуть залишатися непоміченими (5, 6).
Зазвичай вони мають низький зріст та дисгенезію гонад та первинну недостатність яєчників (гіпергонадотропний гіпогонадизм та безпліддя). Існує також взаємозв'язок з нейросенсорними розладами, порушеннями навчання та когнітивно-психосоціальним профілем (8, 9, 10).
На рівні обличчя описана гіпомімічна “фація сфінкса” з меланхолічним виразом, епікантусом, птозом та косоокістю. Піднебіння овальне, і разом із співіснуванням з мікрогнатією воно обумовлює труднощі в харчуванні та нездатність процвітати, що виникають у цих пацієнтів переважно в перші роки життя. Піни великі, низько посаджені і ревертовані. Шия коротка (гіпоплазія шийних хребців) із надлишковою шкірою, що утворює pterygium colli (7, 8, 9). Типова дистальна лімфедема, низько посаджене волосся, відокремлені соски, диспластичні нігті та вроджений вивих стегна.
Вони схильні до пухлинних процесів, особливо тих, що мають залишки Y-хромосом, де сукупний ризик гонадобластоми становить 7,9% через 25 років. Також пухлини центральної нервової системи (менінгіоми), сечового міхура та матки (рисунок 2).
Рисунок 2 Клінічні характеристики Синдром Тернера. Цитата 6 бібліографії
Іншими патологіями, що спостерігаються, є ендокринні розлади, дуже поширені цукровий діабет 1 і 2 типу, аутоімунні захворювання, такі як артрит, та серцево-судинні патології, такі як розширення кореня аорти, коарктація аорти, гіпертонія, синдром гіпопластичного лівого шлуночка та двостулковий аортальний клапан . Це забезпечує підвищений ризик розшарування аорти, що є основною причиною смерті (10).
Остаточний діагноз ставиться за каріотипом і може бути як пренатальним (амніоцентез), так і постнатальним. Зручно відкидати T18, T13, T21, Sd. Робертс або Нунан, TORCH-інфекції, парвовірус B19, ізоімунізація або гестаційний діабет (6).
Лікування симптоматичне і складається з гормонального контролю, включаючи введення гормону росту, який ефективно покращує ріст і остаточний зріст із середнім збільшенням на 7,2 см у висоту. Замісна гормональна терапія (ЗГТ) необхідна в потрібний час, а також для забезпечення адекватної фемінізації та соціальної адаптації, поліпшення когнітивних функцій та уникнення метаболічного синдрому, спричиненого первинною недостатністю яєчників у цих пацієнтів. Ендокринна терапія може додавати естроген та прогестерон до гормону росту для сприяння розвитку та зростанню статевого дозрівання, хоча вік початку все ще обговорюється (8, 10).
Фертильність дуже низька при синдромі Тернера, вона дуже низька, спонтанна вагітність спостерігається у 5% пацієнток, цей коефіцієнт дещо вищий у мозаїцизмів.
ОПИС СПРАВИ
34-річна пацієнтка під час гінекологічних консультацій з приводу вторинної аменореї 8 місяців еволюції та гестаційного бажання. Було проведено базове дослідження, яке виявляло атрофічні ультразвукові яєчники (1 або 2 антральні фолікули) та результати аналізу з ФСГ 30 мО/мл, HAM 0,1 нг/мл, LH 42 МО/л та естрадіолом 15 пг/мл. Враховуючи підозру на первинну недостатність яєчників, було запропоновано генетичне дослідження, яке підтверджує жіночий каріотип, що несе мозаїку моносомії Х-хромосоми (синдром Тернера) з додатковою маркерною хромосомою невідомого походження, у 30% досліджених клітин. Інші 70% метафаз мають нормальний жіночий каріотип. Формула: 46, X, + море [15]/46, XX [35].
У випадку з нашою пацієнткою, незважаючи на те, що вона є мозаїчним синдромом Тернера, її резерв яєчників на момент постановки діагнозу був мінімальним, тому спонтанна вагітність або стимуляція власних фолікулів була практично неможливою. Після цього діагнозу пацієнту пояснюються різні варіанти репродуктивності:
-. Донорство яєць + ЕКО (донорська сперма або сперма партнера).
-. THS до 45 років, якщо ви не хочете вагітності.
-. ЕКО + ПГД (відмовлено на клінічному сеансі через низький яєчниковий резерв).
Нарешті, наша пацієнтка досягла вагітності шляхом донорства яйцеклітин та сперми партнера. Вагітність протікає нормально, з деяким додатковим контролем на УЗД фетальної пієлічної ектазії. Інструментальна доставка щипців типу Kielland без інцидентів.
Класична презентація синдрому Тернера включає низький зріст та пізній пубертатний розвиток. Ми також виявили інші фенотипічні характеристики, які включають дистальний набряк, крилову кишку, ліктьову кістку, дисплазію нігтів та фасції сфінктера, а також інші серцеві, скелетні або нефроурологічні аномалії.
Приблизно 45% пацієнтів мають синдром Тернера з чистою клітинною лінією 45XX. Мозаїцизми можуть включати клітинні лінії (без Y): 46X, i (Xq) 46, XX, 47, XXX або клітинні лінії, що містять Y (46, XY), в яких ми можемо знайти внутрішньочеревні дисгенетичні статеві залози або навіть внутрішньочеревні яєчка ( 14), хоча є пацієнти з клітинними лініями з наявністю Y без ознак маскулінізації (схильні до розвитку гранульозно-клітинних пухлин) (15).
Фенотипово важко визначити мозаїчності синдрому Тернера, оскільки зміни зазвичай менші, ніж у чистих синдромах. Зазвичай у цих пацієнтів більше можливостей пережити нормальний пубертатний розвиток, регулярні менструальні цикли та спонтанні вагітності, ніж у пацієнтів із синдромом чистого Тернера, хоча рівень первинної недостатності яєчників та повторного викидня все ще високі.
Це причини, які змушують нас вказувати цим пацієнтам на збереження їхньої фертильності. У випадку з нашою пацієнткою діагноз запізнився, тому для неї це не був варіант. Якби ми виявили це раніше, можна було б запропонувати кріоконсервацію ооцитів; на думку багатьох авторів, це найбільш прийнятний варіант для цих пацієнтів (11).
За даними Borgstrom та співавт. (12), вони дійшли висновку, що частіше виявляють функціонуючі фолікули та більшу активність яєчників у пацієнтів з мозаїцизмом, ніж у пацієнтів із синдромом чистого Тернера, оскільки вони мають нижчий рівень ФСГ та більш високий рівень анти-Мюллерова гормон (HAM). Це дає можливість зберегти життєздатні ооцити та власну функціональну тканину пацієнта.
Цим пацієнтам слід запропонувати преімплантаційний генетичний діагноз (ПГД) при використанні власних ооцитів, оскільки ми виявили підвищений ризик хромосомних аномалій у їх плодів (13).
Якщо це неможливо, все частіше застосовуються методи допоміжної репродукції (ART), які передбачають донорство яйцеклітин, запліднення in vitro з перенесенням ембріонів (IVF-ET) та кріоконсервацію як ооцитів, так і тканини яєчників (3).
У нашому випадку діагноз виявився пізнім: яєчниковий резерв пацієнта був настільки низьким, що кріоконсервація перестала бути можливою. Протягом підліткового віку не було виявлено жодних результатів, які б свідчили про те, що у пацієнтки може спостерігатися первинна недостатність яєчників, оскільки її статевий розвиток та менархе відбувалися у віці, подібному до віку інших жінок. Крім того, пацієнтка була фенотипово нормальною, безсимптомною і не мала жодних проблем зі здоров’ям, поки у 34 роки вона не перенесла вторинну аменорею та консультацію щодо гестаційного бажання.
Діагностика була відкладена, оскільки попереднього бажання вагітності та змін менструального циклу не було, тому пацієнтка не консультувалася і не проводилось повне раннє дослідження, з яким мозаїцизм синдрому Тернера міг бути діагностований раніше, можливо на той момент спонтанна вагітність або стимуляція власних ооцитів, якщо вони мали більш високий антимюллерівський гормон. Після цього діагнозу пацієнту пояснюються різні варіанти репродуктивності:
-. ЗГТ до 45 років, якщо ви не хочете вагітності.
-. ЕКО + ПГД (відмовлено на клінічному сеансі через ВГД з HAM < 0,1).
-. Донорство яєць + ЕКО (донорська сперма або сперма партнера); Саме лікування обрала пацієнтка, досягнувши вагітності при першій передачі, з нормальним перебігом вагітності та доношеними пологами.
Синдром Тернера - це генетичний розлад, що характеризується втратою або структурними аномаліями Х-хромосоми і вражає 1 з 2500 жінок, що народилися. Клінічні прояви у пацієнтів різняться, але, як правило, пов'язані з низьким зростом, коарктацією аорти, дисгенезією статевих залоз та первинною недостатністю яєчників.
Рання діагностика мозаїчного синдрому Тернера дозволяє зберегти ооцити до початку первинної недостатності яєчників.
Існуючі методики допоміжного розмноження пропонують варіанти в тих випадках, коли спонтанна вагітність не настає, наприклад, кріоконсервація яйцеклітин і тканин яєчників, запліднення in vitro або донорство яйцеклітин, а також передімплантаційна генетична діагностика.
1. Janse F, Knauff EA, Niermeijer MF, Eijkemans MJ, Laven JS, Lambalk CB, Fauser BC, Goverde AJ. Подібні характеристики фенотипу у порівнянні сімейної та епізодичної передчасної недостатності яєчників. Менопауза. 2010 липень; 17 (4): 758-65. [Посилання]
2. Кокчу А. Передчасна недостатність яєчників з сучасного погляду. Гінеколь Ендокринол. 2010 р .; 26 (8): 555–62. [Посилання]
4. Lim HH, Kil HR, Koo SH. Захворюваність, статеве дозрівання та фертильність у мозаїцизмі 45, X/47, XXX: Звіт пацієнта та огляд літератури. Am J Med Genet Part A. 2017; 9999: 1-4. [Посилання]
6. AEP. Синдром Тернера: посібник для сімей. Доступно за адресою: www.turner-syndrome-us.org [Посилання]
7. Hjerrild BE, Havmand K. Синдром Тернера та клінічне лікування. British Medical Bul. 2008; 86: 77–93. [Посилання]
8. Calcaterra V, Larizza D, De Giuseppe R, De Liso F, Klersy C, Albertini R, Pozzebon I, Princis MP, Montalbano C, Madè A, Cena H. Дієта та спосіб життя в метаболізмі гомоцистеїну при синдромі Тернера. Med Princ Pract. 2018 жовтень 2. [Посилання]
9. Вассерман Х, Баккеляу П.Ф., Хоурі Й.С., Калкварф Х.Й., Гордон К.М. Ламкість кісток при синдромі Тернера: Поширеність переломів та фактори ризику, визначені національним опитуванням пацієнтів. Клін Ендокринол (Oxf). 2018 липень; 89 (1): 46-55. [Посилання]
10. Reinehr T, Lindberg A, Toschke C, Cara J, Chrysis D, Camacho-Hübner C. Збільшення ваги при синдромі Тернера: зв'язок із індукцією статевого дозрівання? Клін Ендокринол (Oxf). 2016 липень; 85 (1): 85-91. [Посилання]
11. К Октай, М.Д. та Г. Бедоскі, доктор медичних наук Кріоконсервація ооцитів для збереження фертильності у дітей постпубертатного віку у жінок із загрозою передчасної недостатності яєчників через прискорену втрату фолікулів при синдромі Тернера або при лікуванні раку. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2014 грудень; 27 (6): 342. [Посилання]
12. Borgstrom B, Hreinsson J, Rasmussen C, et al. Збереження фертильності у дівчат із синдромом Тернера: прогностичні ознаки наявності фолікулів яєчників. J Clin Ендокринол Метаб. Січня; 2009 94 (1): 74-80. [Посилання]
13. К Октай, М.Д. та Г. Бедоскі, доктор медичних наук Кріоконсервація ооцитів для збереження фертильності у дітей постпубертатного віку у жінок із загрозою передчасної недостатності яєчників через прискорену втрату фолікулів при синдромі Тернера або при лікуванні раку. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2014 грудень; 27 (6): 342-346. [Посилання]
14. Чжун Q, непрофесіонал LC. Генетичні міркування у пацієнта з синдромом Тернера - 45, X з мозаїцизмом або без нього. Родючий стерил. 2012; 98 (4): 775– 779. [Посилання]
15. Гант П.А., Берд Дж.Р., Грінблат Р.Б., Макдону П.Г. Клінічне та цитогенетичне дослідження на п’ятнадцяти пацієнтах із дисгенезією гонад 45, X/46XY. Фертил Стерил 1980; 34: 216-21. [Посилання]
Листування: Ана Крістіна Руїс Пенья, лікарня Сан-Педро. C/Piqueras 98 26006 Логроньо (Ла-Ріоха), e-mail: [email protected]
Це стаття з відкритим доступом, розповсюджена на умовах ліцензії Creative Commons Attribution, яка дозволяє необмежене використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії за умови належного цитування оригінального твору.
Роман Діас # 205, кв. 205, Провіденсія
Тел .: (56-2) 22350133
Факс: (56-2) 22351294