Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації

інтегральна

Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам

Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси

Слідкуй за нами на:

Патогенез алкогольної хвороби печінки

Диспропорція NAD/NADH відповідає за безліч метаболічних порушень, які спостерігаються при хронічному вживанні алкоголю і які в основному впливають на вуглеводи, ліпіди та деякі стероїдні гормони. Редокс-дисбаланс сприяє підвищеному утворенню лактату з пірувату, що може призвести до молочнокислого ацидозу або гіперурикемії через перешкоджання лактату екскреції сечової кислоти. Підвищений NADH також перешкоджає глюконеогенезу з амінокислот, що може пояснити гіпоглікемію у деяких алкоголіків. Редокс-дисбаланс також пригнічує окислення жирних кислот і сприяє виробленню гліцерофосфату - двох компонентів, необхідних для синтезу тригліцеридів, накопичення яких призводить до стеатозу.

У різних епідеміологічних дослідженнях лише порівняно невелика частина алкоголіків має серйозне пошкодження печінки, незважаючи на тривалість та величину прийому алкоголю, подібну до алкоголіків без травм. Отже, з цього випливає, що крім хронічного вживання алкоголю, повинні існувати й інші фактори, що впливають на розвиток уражень печінки (табл. 1). Серед досліджуваних факторів було помічено, що стать, харчовий статус та зв'язок із зараженням вірусом гепатиту С можуть мати вплив.

Алкогольні травми печінки

Широкий спектр морфологічних змін можна спостерігати у хронічних алкоголіків, деякі з них відомі роками, такі як стеатоз, алкогольний гепатит та цироз, а інші, що були визнані зовсім недавно, такі як фіброз та хронічний алкогольний гепатит (рис. 1) . Точний діагноз типу алкогольної травми печінки може бути встановлений лише за допомогою біопсії печінки, оскільки немає взаємозв'язку між клінічними проявами та морфологічним аналізом. Крім того, у багатьох випадках кілька таких поранень можуть співіснувати.

Рис. 1. Діаграма прогресування алкогольної хвороби печінки.

Відкладення жиру в цитоплазмі гепатоцитів є найбільш частим ураженням і спостерігається більшою чи меншою мірою у більшості алкоголіків як одиничне ураження або супроводжує інші більш серйозні зміни. Стеатоз є наслідком змін ліпідного обміну, спричинених алкоголем, і характеризується відкладенням жирових вакуолей різного розміру в гепатоцитах, які об’єднуються, утворюючи велику безмембранну вакуолю, яка займає всю цитоплазму і зміщує ядро ​​по периферії клітини (Рис. 2). Іноді це пов’язано з пошкодженням клітин, і запальна реакція виникає за участю лімфоцитів та макрофагів, складаючи ліпогранулеми. Стеатоз переважно розташовується в центролобулярних областях, хоча він може поширюватися на всю часточку.

Рис. 2. Стеатоз печінки. Наявність великих жирових вакуолей у цитоплазмі гепатоцитів, які переміщують ядро ​​на периферію.

Алкогольний мікровезикулярний стеатоз - це особлива форма стеатозу, що характеризується наявністю множинних дрібних жирових вакуолей у цитоплазмі, які зазвичай не витісняють ядро. Це ураження розподіляється в гепатоцитах, розташованих навколо центральної вени, і часто асоціюється з алкогольним гепатитом або холестазом.

Ізольований стеатоз печінки, як правило, протікає безсимптомно і проявляється лише як м’яка і безболісна гепатомегалія, яка зменшується через кілька днів утримання. Біологічні тести неспецифічні, найбільш постійним є підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази та незначне збільшення рівня трансаміназ. УЗД черевної порожнини показує збільшення печінки з дуже яскравою структурою. Випадки масивного стеатозу можуть мати прояви важкої печінкової недостатності, зменшення протромбінового часу та печінкової енцефалопатії. Коли стеатоз пов'язаний з іншими більш запущеними ураженнями, такими як фіброз, алкогольний гепатит або цироз, переважними клінічними проявами є ці ураження.

Алкогольний мікровезикулярний стеатоз часто асоціюється з великим вакуольним стеатозом та ураженнями алкогольним гепатитом. Клінічні прояви неспецифічні, такі як астенія, анорексія, нудота, блювота та іноді біль у животі. Гепатомегалія постійна, а жовтяниця часта. Збільшення концентрації холестерину та тригліцеридів у сироватці крові також практично постійне. У половині випадків спостерігається кон'югована гіпербілірубінемія та зменшення протромбінового часу.

Гострий алкогольний гепатит

Алкогольний гепатит характеризується наявністю ділянок клітинного некрозу із запальним інфільтратом, що складається з поліморфно-ядерних нейтрофільних лейкоцитів, переважно доцентробулярних за розміщенням. У цих зонах некрозу гепатоцити великі з чіткою цитоплазмою, і всередині них спостерігаються скупчення однорідного матеріалу, інтенсивно ацидофільного, з нерегулярними межами та перинуклеарним розташуванням, які називаються алкогольним гіаліном або тілами Меллорі і складаються з агрегації фібрил білкової природи. Ці ураження можуть бути пов’язані зі стеатозом, фіброзом або цирозом.

Алкогольний цироз печінки

Алкогольний цироз, відомий як мікронодулярний цироз, характеризується наявністю регенеративних вузликів, оточених фіброзною тканиною, які замінюють нормальну долькову структуру (рис. 3). На початкових стадіях вузлики однорідні, невеликі, діаметром близько 3 мм, хоча на кінцевих стадіях розміри вузликів збільшуються, нагадуючи макронодулярний цироз, такий як постнекротична етіологія. Цироз може бути пов'язаний з алкогольними ураженнями гепатиту, які, як правило, більш інтенсивні на периферії регенеративних вузликів.

Рис. 3. Цироз печінки. Наявність регенеративних вузликів, розділених сполучнотканинними перегородками.

Між 5% та 15% пацієнтів з алкогольним цирозом розвивається гепатоцелюлярна карцинома. Причина неопластичної дегенерації невідома, і хоча є експериментальні дані про канцерогенний потенціал алкоголю, не виключено, що віруси гепатиту відіграють фундаментальну роль у розвитку багатьох з цих гепатокарцином. У цьому сенсі було помічено, що існує тісний взаємозв'язок між антитілами проти гепатиту С та наявністю гепатоцелюлярної карциноми при всіх видах цирозу.

Фіброз печінки без алкогольних уражень гепатитом, без стеатозу та без цирозу не є достатньо прийнятою клініко-патологічною суттю. Однак було помічено, що зростає кількість хворих на алкоголізм, у яких збільшення печінкового колагену є єдиним гістологічним ураженням. Було припущено, що фіброз буде залежати від колапсу некротичних ділянок після алкогольного гепатиту, але в даний час він вважається наслідком глибоких змін метаболізму колагену, включаючи збільшення фіброгенезу та зменшення деградації.

Клінічні прояви фіброзу печінки більш виражені, ніж у пацієнтів з мінімальними змінами або стеатозом, але менш інтенсивні, ніж при алкогольному гепатиті. У більшості пацієнтів спостерігаються неспецифічні загальні розлади та гепатомегалія. Невеликий відсоток пацієнтів страждає від болю в животі або жовтяниці. У біології виділяється помірна гіпертрансамінасемія. Точний діагноз можна поставити лише за допомогою біопсії печінки.

Хронічний алкогольний гепатит

У алкоголіків іноді спостерігаються ураження печінки, подібні до хронічного гепатиту вірусної етіології, але той факт, що вони одужують після придушення прийому алкоголю, дуже вказує на те, що збудником захворювання є алкоголь. Хронічний гепатит, який мають алкоголіки, не має визначених клінічних характеристик і, як правило, виявляється шляхом біопсії печінки. У цих випадках рівень АЛТ зазвичай нижчий, ніж рівень, виявлений у вірусі хронічного гепатиту С. Також частіше спостерігається збільшення співвідношення АСТ/АЛТ, обсягу еритроцитів та нижчої концентрації загальних білків та альбуміну в сироватці крові. Ці останні дані будуть наслідком недоїдання, пов'язаного з алкоголізмом. Систематичне визначення антитіл проти вірусу С дозволяє краще визначити відповідальність алкоголю при цих хронічних гепатитах.

Простий стеатоз печінки має хороший прогноз, хоча еволюція може бути менш сприятливою у тих пацієнтів, які продовжують пити, а також мають інші ураження, такі як перивенулярний або перипортальний фіброз. У деяких з цих випадків прогресування цирозу підтверджується повторною біопсією. Нещодавно було описано, що пацієнти зі стеатозом без фіброзу, який спостерігається протягом тривалого періоду часу, також можуть перерости в цироз. У цих випадках було виявлено, що стійкість прийому алкоголю, інтенсивність уражень при первинній біопсії та жіноча стать є факторами поганого прогнозу.

Негайна смертність від алкогольного гепатиту коливається від 10% до 25% випадків, залежно від тяжкості пацієнтів, включених до кожної серії. Поганими прогностичними ознаками, що призводять до високої смертності протягом першого місяця після встановлення діагнозу, є гіпербілірубінемія більше 12 мг/дл, рівень протромбіну менше 50%, печінкова енцефалопатія та ниркова недостатність. Алкогольний гепатит є прециротичним ураженням, і було показано, що стійкість прийому алкоголю, ступінь ураження печінки та жіноча стать є факторами, що сприяють розвитку цирозу.

Компенсований цироз печінки у пацієнтів, які припинили пити, має відносно велику серединну кумулятивну виживаність, яка може досягати 10 років. Поганими прогностичними ознаками є посилення жовтяниці за відсутності алкогольного гепатиту або позапечінкової обструкції, наявність асциту, стійкого до лікування діуретиками, енцефалопатія, шлунково-кишкові кровотечі через розрив варикозно-шлункового варикозу та прогресуюча функціональна ниркова недостатність. У пацієнтів, які залишалися стабільними та швидко погіршували загальний стан, слід враховувати можливість розвитку у них гепатокарциноми.

При алкогольних захворюваннях печінки слід враховувати різні можливості лікування: відміна алкоголю, загальні заходи, низка нібито специфічних методів лікування, які були введені в останні роки і ефективність яких ще не встановлена, і, нарешті, трансплантація печінки (таблиця 3) .

При стеатозі печінки утримання від алкоголю зазвичай достатньо для досягнення зникнення вогнищ ураження. При алкогольному гепатиті стійкий прийом алкоголю відіграє ключову роль у перебігу захворювання, хоча у деяких жінок розвивається цироз, незважаючи на абстиненцію. При алкогольному цирозі, хоча ефект відміни є суперечливим, є дослідження, які показують, що він збільшує виживаність і затримує початок ускладнень. Сприятливий ефект абстиненції при алкогольному цирозі буде більш очевидним, якщо виключити випадки, коли вірус гепатиту С є справжнім винуватцем захворювання.

При лікуванні алкогольних захворювань печінки, особливо при важких формах, що вимагають госпіталізації, важливо застосовувати на початку ряд загальних заходів, які самі по собі дозволяють знизити негайну смертність цих пацієнтів. Часто пацієнти з алкогольним гепатитом надходять з ознаками зневоднення та гіпотрофії. Регідратація, корекція гідро-електролітних розладів і достатнє споживання калорій здатні помітно поліпшити загальний стан пацієнта. Також зручно вводити вітамінні препарати комплексу групи В та вітаміну К. Важливе належне лікування інфекцій та інших ускладнень, таких як асцит, енцефалопатія та шлунково-кишкові кровотечі. Нарешті, абстинентний синдром потрібно запобігати та лікувати.

В останні роки різні ліки були випробувані при лікуванні алкогольних захворювань печінки, багато з яких вже відмовили як неефективні, а інші все ще перебувають на стадії оцінки. Схематично ми проаналізуємо лікування різних суб’єктів, беручи до уваги, в якій фазі алкогольної хвороби печінки застосовували переважно кожен із препаратів, хоча більшість із них застосовували як при алкогольному гепатиті, так і при цирозі, а також з іншого боку, клінічні дослідження алкогольного гепатиту включають пацієнтів із цирозом та без нього (Таблиця 4) .

Можливість того, що стеатоз печінки може перерости в більш серйозні форми алкогольної хвороби печінки, стимулювала пошук конкретних методів лікування. Експериментальні дослідження показали, що введення 1500 мг/добу метадоксину (піридоксолу L, 2-піролідон-5-карбоксилату) протягом трьох місяців групі пацієнтів з алкогольним стеатозом печінки призвело до більш швидкого та помітного поліпшення тестів печінки функції та ультразвукові ознаки стеатозу, ніж у пацієнтів з плацебо. Тому метадоксин може бути корисним для лікування стеатозу печінки навіть у пацієнтів з певним ступенем фіброзу.

Лікування пацієнтів з легким та середнім ступенем алкогольного гепатиту полягає лише у відмові від алкоголю та харчовій підтримці. Інші методи лікування необхідні саме при важкому алкогольному гепатиті з одним або кількома ознаками поганого прогнозу та високою негайною смертністю. Більшість клінічних випробувань алкогольного гепатиту включають порівняно невелику кількість пацієнтів та пацієнтів різного ступеня тяжкості, що ускладнює порівняння результатів. Щоб уникнути цієї проблеми, найновіші дослідження охоплюють лише пацієнтів з печінковою енцефалопатією та/або дискримінантною функцією на основі білірубіну та швидкості протромбіну більше 32.

Кортикостероїди застосовували завдяки своїй протизапальній дії, здатності впливати на імунні механізми, які змінені при цій хворобі, їх вплив на стан харчування та антифіброгенну дію. Загалом було проведено тринадцять контрольованих досліджень, і мета-аналіз цих досліджень свідчить про те, що вони можуть бути корисними у пацієнтів з особливо важким алкогольним гепатитом. Цей факт, мабуть, підтверджується в останніх двох дослідженнях, в яких введення кортикостероїдів однорідній групі пацієнтів з важким алкогольним гепатитом зуміло значно зменшити їх безпосередню смертність.

Амінокислотні добавки

Враховуючи високу частоту харчових дефіцитів у хворих на алкогольний гепатит, різні терапевтичні схеми з парентеральними або ентеральними добавками амінокислот були протестовані при їх лікуванні. Більшість досліджень показали, що це лікування сприятливо впливає на харчовий статус та тести функції печінки, хоча без змін у смертності.

З усіх цих причин пацієнтам із важким алкогольним гепатитом, у яких немає протипоказань, і якщо не проводиться контрольоване дослідження, рекомендується лікування преднізолоном у дозі 40 мг, що вводиться перорально протягом чотирьох тижнів, з подальшим спаданням ще два тижні (20 та 10 мг/добу відповідно). Також бажано, щоб ці пацієнти споживали щонайменше 30 ккал/кг та 1 г/кг білка на день. Для цього слід вводити харчові добавки і, якщо потрібно, встановити режим ентерального або парентерального харчування.

Класично лікування цирозу складається з утримання від алкоголю та лікування ускладнень, таких як асцит, шлунково-кишкові кровотечі, енцефалопатія та інфекції. Кращі знання патофізіології цієї хвороби призвели до впровадження нових препаратів з антифіброгенними та/або антиоксидантними властивостями. Однак жоден з них не довів свою ефективність щодо виживання. До них належать колхіцин, малотилат, силімарин та фосфатидилхолін.

Нещодавно були опубліковані результати контрольованого дослідження, в якому відзначається, що введення SAMe (S-аденозилметионін) протягом двох років покращує виживаність пацієнтів з алкогольним цирозом, особливо тих, що перебувають у дитячих стадіях А і В. Ці обнадійливі результати повинні бути підтверджені.

В даний час і після того, як протягом багатьох років було предметом суперечок, трансплантація печінки при запущеному алкогольному цирозі є прийнятим терапевтичним варіантом у більшості центрів, і насправді алкогольний цироз становить 20% -25% усіх трансплантацій. Результати у цих пацієнтів дуже добрі, кращі, ніж при цирозі вірусної етіології, і відсоток рецидивів відносно низький. Для отримання цих хороших результатів необхідний ретельний відбір пацієнтів, який включає виключення асоційованої органічної патології, адекватну соціальну та сімейну підтримку, щоб пацієнти усвідомлювали свою залежність та період утримання до трансплантації не менше шести місяців.