інсулін

Попередник Залоза Структура Орган/тканина-мішень Рецептор Ефекти ОМІМ
Інсулін
препроінсулін, проинсулин
ендокринна підшлункова залоза
гетеродимер, складений з двох ланцюгів (α і β, з'єднаних дисульфідними містками)
скелетних м’язів, міокарда, жирової тканини, печінки
рецептор інсуліну
збільшує надходження в клітину глюкози та протеосинтез, пригнічує вивільнення глюкагону та продукцію МК; у печінці: глікогенез, вироблення ТАГ, гліколіз, зниження вироблення глюкози та кетонових тіл; у м’язах: глікогенез, гліколіз
176730


Інсулін - гормон підшлункової залози. Він виробляється в спеціалізованих клітинах острівців підшлункової залози - т. Зв В-клітини. це є пептидний гормон, регулює енергетичний обмін. Інсулін ще називають гормоном ситості, надлишку. Хвороби, пов’язані з інсуліном (проблема синтезу, проблема острівцевих клітин, порушення рецепторів та їх передача сигналів) є відносно поширеними в нашій популяції - навіть неспеціаліст знає „діабет”, тобто цукровий діабет (ЦД).

Побудова острівця підшлункової залози редагувати джерело]

В-клітини (60% острівцевих клітин) розташовані переважно в центрі, А-клітини (25%, виробляють глюкагон), навпаки, швидше на периферії. Артеріола підходить до центру, де розгалужується і капіляри спрямовуються до країв уявної деформованої сфери. Таким чином можна розслабитися інсулін діяв на А-клітини, в той час як глюкагон зазвичай не досягає В-клітин (період напіввиведення 1-3 хв., крім того, більша частина глюкагону зазвичай забирається печінкою). Це добре усвідомлювати, коли ми говоримо про регулювання секреції гормонів.

Історія редагувати джерело]

Вже в 1921 році Бантінг та Бест (як так званий "острівцевий фактор") були виділені з інсуліну з тканини підшлункової залози. У нього багато перших (серед білків) - це був перший білок, де були дані про гормональну активність, перший білок, який кристалізувався та секвенувався, перший штучно синтезований в лабораторії. З іншого боку - ми дуже мало знаємо про його внутрішньоклітинну дію та різні молекулярні механізми.

Структура редагувати джерело]

Молекула інсуліну є гетеродимер складається з двох ланцюгів (α і β, з'єднаних між собою дисульфідними містками). У молекулі є три ділянки, де заміщення амінокислот викликає неефективність - розташування дисульфідних зв’язків, гідрофобних залишків С-кінця β-ланцюга та гідрофобних залишків обох кінців α-ланцюга. (Заміни амінокислот в іншому випадку досить поширені, але якщо вони відбуваються поза трьома ділянками, вони практично не змінюють біологічну ефективність.)

Синтез редагувати джерело]

Синтез інсуліну - як і будь-який білок - починається в ядрі з транскрипцією і продовжується на рибосомах шляхом трансляції RER - препроінсулін. Він відрізняється від інсуліну для- послідовність (гідрофобний АМК, служить випрямлячем, тобто для переміщення молекули до резервуарів RER) і сполучний C-пептид (Послідовність AMK, яка з'єднує N-кінець α-ланцюга та C-кінець β-ланцюга). Для- послідовність видаляється в RER, утворюється проінсулін. Він має відповідну конформацію для окислення -SH груп цистеїнів з утворенням дисульфідних містків між α- і β-ланцюгами. Згодом проінсулін транспортується до ГА, де починається протеоліз (видалення С-пептиду). Потім інсулін, невелика кількість проінсуліну (співвідношення інсулін/проінсулін становить 5: 1), С-пептид та незначні кількості інших речовин упаковуються в секреторні гранули і після відповідного сигналу зливаються з цитоплазматичною мембраною та вивільняють їх вміст у ЄКТ.

Секреція інсуліну редагувати джерело]

Секреція відбувається за наступним механізмом:

Механізм дії редагувати джерело]

Рецептор інсуліну редагувати джерело]

На мембрані клітин-мішеней є рецептор-гетеротетрамер. Субодиниця α зберігається позаклітинно, вона пов'язує гормон. Субодиниця β утворена трансмембранним білком, а її внутрішньоклітинна частина виявляє активність тирозинкінази. Субодиниці ковалентно зв’язані дисульфідними зв’язками у співвідношенні α2-β2.

Перетворення сигналу редагувати джерело]

У разі зв’язування інсуліну олігомеризація, два (або більше) рецептори скупчуються разом, а потім змінюються конформація молекули - результатом є автофосфорилювання внутрішньоклітинних частин сусідніх половинок рецепторів. Синтез рецепторів та подальша деградація відбуваються з періодом напіввиведення до 12 годин. Вони використовуються для перетворення сигналу білки-адаптери - у разі інсуліну IRS-1 (субстрат рецептора інсуліну). Існує суперечка щодо другого месенджера інсуліну. Весь каскад закінчується фосфорилюванням/дефосфорилюванням білків-мішеней, відповідно. спричиняє вплив транспортних білків або впливає на ДНК (див. наступний абзац). Також відбувається інтерналізація («всмоктування») гормоно-рецепторного комплексу.

Деградація редагувати джерело]

Інсулін розкладається (особливо в печінці, частково в нирках і плаценті) ферментом інсуліназою, або глутатіон-інсулін-трансгідрогеназа (печінка), рецептор знову піддається впливу на мембрану.

Регулювання вниз редагувати джерело]

Якщо концентрація інсуліну висока, чутливість тканин до інсуліну знижується (так звана «регуляція вниз» - зменшення кількості рецепторів на мембранах). Це сприяє розвитку інсулінорезистентності при ЦД II.

Дія інсуліну редагувати джерело]

Інсулін збільшується транспорт глюкози з крові до клітин скелетних м’язів, міокарда та жирової тканини. Це пов’язано з тим, що гормон викликає вплив транспортерів глюкози КЛЮЧ4 (їх досі готували готівкою в ІКТ) на мембрані. Особливо це стосується клітин скелетних м’язів, кардіоміоцитів та адипоцитів. Різними методами (субклітинне фракціонування, електронна та флуоресцентна мікроскопія) було показано, що за відсутності інсуліну в цих тканинах більша частина (приблизно 95%) GLUT4 знаходиться внутрішньоклітинно.

Оскільки інсулін вимивається після їжі - під час голоду (або через кілька годин після їжі) він падає - глюкоза зберігається для мозку протягом більшої частини дня (людина, як правило, готова відчувати дефіцит, а не надлишок ...) саме тому, що м'язи і жир не потрапляють, відповідно. отримує невелику кількість (GLUT4 відсутній на мембрані, оскільки немає інсуліну).

Вплив на енергетичний обмін редагувати джерело]

Вони походять від стану, в якому людина опиняється після їжі. Організм отримав дозу глюкози, яку потрібно було переробити. Тому це буде активний гліколіз, глікогенез, ліпогенез та зберігання ліпідів в адипоцитах. Звичайно, при необхідності глюкоза споживається негайно (наприклад, працюючи м’язом, мозок живе майже лише з глюкози). Інсулін зменшує кількість цАМФ, відповідно. пригнічує перетворення неактивної аденилатциклази в активну. Завдяки цьому:

  • протеїнкіназа А не утворюється (залишається в неактивному стані, як ПКБ), яка перетворить активну глікогенсинтази до неактивної глікогенсинтази.
  • залишаються неактивними фосфорилаза, який є контрольним ферментом глікогенолізу.
  • діє на активацію ліпогенезом ацетил-КоА карбоксилаза і в той же час низький рівень цАМФ інгібує ліполіз.

Впливаючи на ДНК, інсулін індукує біосинтез ферментного комплексу синтази жирних кислот і зменшує синтез фосфоенолпіруват-карбоксикіназа (регуляторний фермент глюконеогенезу). У печінці він пригнічує кетогенез, викликає ріст клітин.

Добре усвідомлювати, що ми повинні розглядати метаболізм як такий, як велике ціле. Якщо ми вплинемо на метаболічний шлях в одній клітині, він не залишиться без відповіді в інших клітинах. Тому, з одного боку, ми бачимо пряму дію інсуліну (просто шляхом зв’язування з рецептором у мембрані), з іншого - непомітні непрямі втручання (наприклад, блок ліполізу в адипоцитах спричинить дефіцит FFA в печінці, отже, печінка буде переробляти глюкозу, зокрема).

Крім того, інсулін позитивно впливає на ріст і реплікацію клітин, на загоєння ран (примітка: у культурах фібробластів інсулін викликає здатність факторів росту (FGF, PDGF, EGF ...) стимулювати клітинний цикл).

Плідний період редагувати джерело]

Інсулін починає утворюватися на 10 тижні, а також впливає на органогенез плода. (плацента непроникна для інсуліну, тому материнський інсулін туди не потрапляє).