Цей повний текст - відредагована та переглянута транскрипція лекції, прочитаної на IV дворічному міжнародному курсі наук з гастроентерології "Стеатогепатит", що відбувся 8 вересня 2001 р.
Організатори: Чилійське товариство гастроентерологів, Чилійська асоціація гепатологів та Латиноамериканська асоціація з вивчення печінки (ALEH).
Науковий редактор: д-р Хуан Карлос Гласінович.

інсулінорезистентність

Вступ
Інсулінорезистентність визначається як наявність зміненої біологічної відповіді на дію інсуліну, будь то екзогенний чи ендогенний, його ефекторів, тобто печінки, м’язів та жирової тканини. Це призводить до аномального підвищення інсуліну в плазмі крові. Ця змінена біологічна реакція має генетичну основу, що визначає чутливість тканин до інсуліну, на яку впливають набуті фактори, такі як ожиріння та малорухливий спосіб життя, наявність яких в кінцевому рахунку визначає прояв цього явища.

Механізм дії інсуліну
Інсулін зв'язується зі специфічним мембранним рецептором - гетеротетромером, що складається з двох димерів: позаклітинної альфа-субодиниці, яка має домен зв'язування для інсуліну, та бета-субодиниці, яка є внутрішньоклітинною та має внутрішню активність тирозинкінази.

Тирозинкіназа активується шляхом автофосфорилювання при певному залишку тирозину; Це індукує фосфорилювання внутрішньоклітинних субстратів рецепторів інсуліну, які діють як сполучні молекули для сигналу, що ініціює каскад гормональних ефектів, включаючи транспорт глюкози та метаболічні шляхи, пов'язані з синтезом глікогену та ліпідів. Також активізується шлях, пов’язаний з мітогенною дією інсуліну, головним чином транскрипція факторів та синтез білків, які пов’язані з ростом клітин.

Патогенез інсулінорезистентності
Можливим механізмом виробництва інсулінорезистентності є мутація рецептора інсуліну, досить рідкісне явище, яке визначає деякі специфічні генетичні синдроми. Більш частими є дефекти транспортерів глюкози, такі як зниження крові перенасичення 4, і зміни фосфорилювання, які можуть відбуватися як у рецепторі, так і у внутрішньоклітинних субстратах. Слід зазначити, що у проблемі інсулінорезистентності порушуються метаболічні шляхи, а не мітогенні шляхи.

В даний час описані нові механізми, які брали б участь у резистентності до інсуліну. Одним з них є дія деяких факторів або молекул, які впливали б на фосфорилювання інсулінових рецепторів, таких як фактор некрозу пухлини (ФНП), які діяли б на фосфорилювання внутрішньоклітинних рецепторів таким чином, що замість фосфорилювання залишок тирозину залишок серину фосфорилюється. Було показано, що TNF підвищений у сироватці крові людей, резистентних до інсуліну, хворих на цукровий діабет 2 типу або хворих на ожиріння андроїдів, які також мають вищу експресію TNF у жировій тканині. З іншого боку, повідомляється, що деякі поліморфізми ФНО пов'язані з меншою чутливістю до дії інсуліну.

Іншою патофізіологічною проблемою у пацієнтів з резистентністю до інсуліну, яка виникає переважно у пацієнтів із ожирінням, є підвищений рівень вільних жирних кислот, що виникає внаслідок посиленого ліполізу внутрішньочеревної або вісцеральної жирової тканини. Це збільшення жирних кислот виробляє стійкість до дії інсуліну на м’язовому рівні, що обертається зменшенням синтезу глікогену і, з іншого боку, визначає збільшення секреції інсуліну в бета-клітині як механізму компенсації периферичного опору. . Якщо ця ситуація продовжується з часом, великий опір, що виникає на периферії, спричиняє кульгавість бета-клітини та появу непереносимості глюкози, а згодом і діабету 2 типу.

З молекулярної точки зору спостерігається збільшення малоніл-КоА, яке за фізіологічних умов зростає як захисний механізм від ситуацій тривалого позбавлення поживних речовин, щоб отримати енергію від окислення вільних жирних кислот і зменшити окислення глюкози, щоб зберегти її надходження до центральної нервової системи. Було помічено, що цей самий механізм виникає у людей із ожирінням, навіть за наявності достатнього споживання поживних речовин, і що збільшення рівня малоніл-КоА не пригнічується підвищенням рівня глюкози та інсуліну, що в кінцевому підсумку продовжує збільшення рівня вільних жирних кислот.

Синдром X
Метаболічний синдром, або синдром X, клінічно характеризується наявністю ожиріння, артеріальної гіпертензії, резистентності до інсуліну, порушенням толерантності до глюкози, або непереносимістю, або діабетом 2 типу, і характерною дисліпідемією, із збільшенням рівня тригліцеридів у плазмі крові та зниженням рівня холестерину ЛПВЩ. Крім того, існує кілька асоційованих розладів, таких як мікроальбумінурія, гіперурикемія, гіперфібриногінемія, підвищений інгібітор активатора плазміногену в сироватці крові та знижений активатор плазміногену в тканинах, що пояснює високий атеросклеротичний та серцево-судинний ризик у цих пацієнтів.

Діагностика інсулінорезистентності
Дотепер не було знайдено жодного тесту, який би кількісно визначав і встановлював ступінь інсулінорезистентності кожної людини. Усі відомі методи для точнішого визначення кількісної стійкості до інсуліну є досить громіздкими і важкими у повсякденній клінічній практиці.

Найбільш корисним виявився рівень інсуліну в плазмі натще, оскільки значення понад 18 мікрон/мл дуже добре корелювало з показниками чутливості до інсуліну, отриманими затискач, що є золотим стандартом для вимірювання цього параметра. Однак ця кореляція втрачається за наявності порушень толерантності до глюкози або діабету, тому це не тест, який можна використовувати як масивний діагностичний або скринінговий метод. скринінг. Тому клініка все ще є основним елементом діагностики резистентності до інсуліну.

Клінічні елементи
Важливими попередниками є наявність родичів першого ступеня з діабетом 2 типу, анамнез гестаційного діабету або грубих дітей у жінки, а також історія менструальних розладів або безпліддя, що призводить до можливого синдрому полікістозних яєчників У 100% випадків - з резистентністю до інсуліну. Основними результатами фізичного обстеження є ожиріння андроїдів, яке визначається співвідношенням талія/стегна, acanthosis nigricans, що є маркером інсулінорезистентності та ознаками гіперандрогенії, які також часто спостерігаються у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників.

Останнім часом увагу приділяють неодноразовому збільшенню рівня трансаміназ та наявності жирової печінки, що часто спостерігається у пацієнтів із ожирінням та діабетиків типу 2. Обидві патології пов’язані з резистентністю до інсуліну, що призвело до питання про можливу етіопатогенну взаємозв'язок між цими двома суб'єктами. У дослідженні, опублікованому в 1999 році в Журнал клінічної ендокринології та метаболізму, У ході якої проводилась оцінка біоптатів печінки 551 хворого на ожиріння пацієнта, що перенесли операцію, було встановлено, що 86% з них мали стеатоз, 74% - фіброз; 24%, стеатогепатит; і 2%, цироз. У жодної людини в анамнезі не було значного споживання алкоголю, і спостерігалося, що ризик фіброзу зростав із збільшенням кількості елементів метаболічного синдрому, а пацієнти з порушеннями толерантності до глюкози, фіброзом або діабетом мали найвищий ризик цирозу.

В іншому дослідженні, опублікованому в 2001 р., 30 суб'єктів нормоглікемії, що не страждають ожирінням, у яких була підтверджена біопсія неалкогольної жирної печінки, було оцінено та виявлено високу стійкість до інсуліну, подібну до діабетиків 2 типу, і набагато меншу ефективність при зниженні рівня вільних жирових відкладень кислоти після інфузії інсуліну, також подібні до діабетиків типу 2. Вищезазначене показує, що в цих випадках резистентність до інсуліну завжди присутня; з іншого боку, наявність ожиріння або діабету 2 типу не є обов’язковою.

Вивчаючи механізми, було встановлено, що у пацієнтів з резистентністю до інсуліну типово підвищений рівень жирних кислот, активація малоніл-КоА та підвищений рівень TNF альфа. Дослідження, проведені нашою групою, також показали, що особи, які страждають ожирінням, мають резистентність до інсуліну, мають вищий рівень TNF альфа в сироватці крові і що ці рівні корелюють зі ступенем резистентності до інсуліну.

У дослідженні, проведеному у співпраці з Понячиком, ми оцінили групу з 19 осіб із ожирінням, які мали індекс маси тіла більше 35, і виявили, що у тих, хто має ворітне запалення або часткове запалення, рівень базального інсуліну був значно вищим, ніж у пацієнтів, у яких не було набряків . Крім того, у пацієнтів з фіброзом концентрація інсуліну була значно вищою, ніж у пацієнтів без фіброзу, і те саме спостерігалося у випадку портального запалення, все вимірювалося площею під кривою інсуліну.

З іншого боку, у дослідженні групи з 22 суб’єктів із підтвердженим біопсією стеатогепатитом, у яких раніше не було діабету чи глікемічних розладів, приблизно 42% мали непереносимість глюкози або діабет 2 типу в тесті на толерантність. Глюкоза, важливий факт враховувати у пацієнтів з діагнозом стеатогепатит.

Терапія, що знижує інсулінорезистентність
Експериментально було доведено, що метформін корисний для усунення проблеми, і що його основними механізмами дії є зниження інсулінорезистентності як на печінці, так і на периферичному рівні, а також зменшення окислення жирних кислот. У дослідженні, що порівнювало вплив дози метформіну порівняно з плацебо, було виявлено, що метформін спричиняв значно більше зниження концентрації жирних кислот протягом доби. Це ще не оцінено у людей.

Глітазони є можливою фармакологічною альтернативою для управління інсулінорезистентністю, оскільки було показано, що вони можуть знижувати концентрацію ФНО, але до цих пір їх не вивчали.

В даний час все ще є дані про зв'язок між резистентністю до інсуліну та стеатогепатитом, але вже є достатньо елементів, щоб розглядати це як ще один елемент метаболічного синдрому, так що у будь-якого пацієнта, у якого діагностований стеатогепатит або жирова печінка, немає алкоголіків слід розглянути та оцінити інші компоненти цього синдрому.

Цей повний текст - відредагована та переглянута транскрипція лекції, прочитаної на IV дворічному міжнародному курсі наук з гастроентерології "Стеатогепатит", що відбувся 8 вересня 2001 р.
Організатори: Чилійське товариство гастроентерологів, Чилійська асоціація гепатологів та Латиноамериканська асоціація з вивчення печінки (ALEH).
Науковий редактор: д-р Хуан Карлос Гласінович.

Експонент: Verуnica Araya [1]

Приналежність:
[1] Лікарня Clnnico Universidad de Chile, Сантьяго, Чилі

Цитування: Арая В. Інсулінорезистентність, ожиріння та стеатогепатит. Medwave 2003 січня; 3 (1): e3195 doi: 10.5867/medwave.2003.01.3195

Дата публікації: 1/1/2003

Коментарі (0)

Ми раді, що ви зацікавлені в коментуванні однієї з наших статей. Ваш коментар буде опублікований негайно. Однак Medwave залишає за собою право видалити його пізніше, якщо керівництво редакції вважає ваш коментар таким: образливим у будь-якому випадку, нерелевантним, тривіальним, містить мовні помилки, містить політичні перепони, призначений для комерційних цілей, містить дані від когось конкретного або пропонує зміни в управлінні пацієнтами, які раніше не публікувалися в рецензованому журналі.

До цієї статті ще немає коментарів.

Щоб коментувати, потрібно увійти

Medwave публікує перегляди HTML та завантаження PDF за статтю, а також інші показники соціальних мереж.

Оновлення статистики може затриматися на 48 годин.