Вступ

Цукровий діабет 2 типу (DBT2) характеризується підвищеним рівнем інсуліну. Інсулінорезистентність (ІР) групується з кількома факторами ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ), такими як дисліпідемія (ДСЛ), високий кров'яний тиск та гіперкоагуляція. Цей набір розладів складає метаболічний синдром (РС) (або ІР). РС тісно пов’язана з ожирінням, зростаючим розладом через західний спосіб життя. РС підвищує ризик передчасних серцево-судинних захворювань, патофізіологічним субстратом яких є атеросклероз, відомий як макросудинна хвороба в контексті ДБТ. Основною біохімічною зміною у більшості випадків DBT2, здається, є ІР, хоча його причини та наслідки досі точно не відомі.

атеросклероз

Спочатку спостерігається гіперінсулінемія та підвищений вміст вільних жирних кислот (ЗЖЖ), а потім збільшення глюкози в крові натще або пікової глюкози у плазмі у відповідь на пероральне навантаження глюкозою з періодичною та стійкою гіперглікемією, що призводить до DBT2.

ІЧ виникає в чутливих до інсуліну тканинах, пов’язаних з гомеостазом глюкози, таких як м’язи, жирова тканина та печінка. Наявність ІЧ у серці та судинах є спірним.

ІР, здається, є основним біохімічним дефектом, що лежить в основі поточної епідемії ожиріння із ССЗ та DBT2. Метформін - це бігуанід, який діє як сенсибілізатор інсуліну, головним чином знижуючи ІР у печінці, і пов’язаний із корисними результатами у дослідженні UKPDS. Тіазолідиндіони, або глітазони, є лігандами, що активуються проліферацією пероксисоми (PPAR-гамма), які підсилюють ІЧ та мають прямі судинні антиатерогенні дії.

Атеросклероз

При DBT ураження судин може бути мікросудинним (ретинопатія та нефропатія) або макросудинним (ішемія коронарних судин, цереброваскулярна та периферична артеріальна хвороба). MS і DBT2, пов'язані з ІЧ, прискорюють судинні захворювання.

З макроскопічної точки зору стінка атеросклеротичної артерії потовщена і представляє меншу еластичність та світло завдяки накопиченню ліпідів у макрофагах та проліферації гладком'язових клітин (СМК). Жирові прожилки - перші відкладення ліпідів в інтимі артеріальної стінки, як вільні, так і всередині макрофагів - утворюються в дитинстві та підлітковому віці. Ураження еволюціонує внаслідок збільшення молекул позаклітинного матриксу. У найглибшій частині атеросклеротичного нальоту виникають ділянки некрозу і накопичуються кристали холестерину та запальні клітини. Ураження може просуватися до судинного середнього шару через ерозію внутрішньої еластичної пластинки.

Складний наліт - це той, який виразкується, з утворенням тромбу. Розрив нальоту та тромбоз можуть частково або повністю закупорити просвіт, з появою клінічних подій, таких як інфаркт міокарда, інсульт або оклюзія периферичних судин.

Біохімічні та молекулярні механізми

3 основними гіпотезами атерогенезу є: реакція на травму, реакція на утримання та окисна реакція.

Відповідь на гіпотезу про пошкодження, висунуту Расселом Россом, вказує на те, що пошкодження ендотелію передує міграції та проліферації ХМЛ, відкладенню ліпідів та накопиченню позаклітинного матриксу. Тоді було висловлено припущення, що ключовою подією, яка ініціює запальні механізми, пов’язані з атеросклерозом, є дисфункція ендотелію (ЕД).

Ендотелій діє на судинний тонус завдяки синтезу судинорозширювальних засобів (оксид азоту [NO]) та судинозвужувальних засобів (ендотелін 1). NO також регулює міграцію та ріст і пригнічує запалення та агрегацію тромбоцитів. Ендотелій також регулює тромбоз шляхом синтезу фактора фон Віллебранда, інгібіторів плазміногену та простацикліну, які інгібують агрегацію тромбоцитів. ЕД характеризується дисбалансом між розширенням судин, звуженням судин та антитромбоцитарними механізмами.

Гіпотеза реакції на утримання передбачає, що центральним атерогенним процесом є затримка субендотелію та накопичення ліпопротеїдів позаклітинними матриксними протеогліканами. Це випливає з експерименту на мишах, які демонструють генетично модифіковану експресію ApoB, яка впливала на зв'язування ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) з протеогліканами. Ці миші мали меншу частоту атеросклерозу, ніж ті, у яких нормальне зв’язування з ЛПНЩ-протеогліканом.

Гіпотеза окислення підтримує окислювальну модифікацію ЛПНЩ, яка діє як імуногенний стимул для відбору моноцитів до судинної стінки та фагоцитозу окисленого ЛПНЩ (LDLox) макрофагами. Вважається, що окислення клітинних компонентів та ліпопротеїнів посилює атеросклероз, хоча це характерно для уражень на пізніх стадіях.

Адипонектин пригнічує вироблення молекул адгезії, таких як інтегрини та Р-селектин, які можуть регулювати набір запальних клітин до судинної стінки. Окислювальний стрес (стрес) може спричинити зниження адипонектину із збільшенням адгезії моноцитів до ендотелію судин. Крім того, визначали наявність Т-лімфоцитів в атеросклеротичних ураженнях.

Розрив нальоту, вторинний після витончення та поверхневого розриву, може бути наслідком матричних металопротеїназ.

Патофізіологія інсулінорезистентності

Порушення обміну речовин, пов’язані з ІР, включають не тільки гіперглікемію, але також DSL, гіперкоагуляцію та запалення. РС прогнозує більш високі рівні ССЗ. Центральне ожиріння є важливим фактором, що лежить в основі ІР. ІЧ в адипоцитах призводить до посилення ліполізу та вивільнення FFA.

І транспортери глюкози (GLUT), і гексокіназа відіграють важливу роль у засвоєнні глюкози в м’язах. Фосфорилювання глюкози гексокіназою зменшує внутрішньоклітинну концентрацію глюкози, створюючи градієнт глюкози в клітині. Однак граничним етапом для стимульованого інсуліном синтезу глікогену є GLUT4. Підвищений вміст FFA у плазмі крові може пригнічувати транспорт глюкози та активність гексокінази. Це означає, що жирні кислоти можуть інгібувати передачу сигналів рецепторів інсуліну.

Печінка є основним місцем поглинання та зберігання глюкози (як глікогену) та очищення інсуліну. Зв'язування інсуліну з рецептором у гепатоцитах пригнічує глікогеноліз та глюконеогенез.

Пригнічення ліполізу інсуліном в адипоцитах визначає менший внесок FFA в печінку, при меншому глікогенолізі та нижчому ІК печінки. Жирова тканина зберігає FFA у вигляді тригліцеридів і вивільняє FFA та адипокіни (лептин, адипонектин, резистин, інгібітор активатора плазміногену-1 [PAI-1] та фактор некрозу пухлини-альфа [TNF-альфа]). Здається, лептин відіграє певну роль в ІЧ через адренергічну систему та безпосередню дію тканин. Адіпонектин, навпаки, має зворотну кореляцію з ІЧ.

Запалення, ІЧ та атеросклероз

Прозапальні цитокіни та активні форми кисню, пов'язані з ожирінням, можуть генерувати периферичну ІЧ та спричиняти ЕД з ініціюванням атеросклеротичного каскаду. Маркери запалення та ефектори, пов'язані з ІЧ та ССЗ, різні і включають С-реактивний білок, адипонектин, ФНП-альфа, інтерлейкіни 6 та 8, протромботичні фактори, молекули адгезії, резистин, активні форми кисню, гомоцистеїн та ін.

Нормальна сигналізація рецепторів інсуліну в метаболічних тканинах

Рецептор інсуліну опосередковує стимуляцію засвоєння глюкози транспортерами GLUT4 у м’язах та жировій тканині. Рецептор інсуліну - це мембранний рецептор з активністю тирозинкінази, який фосфорилює щонайменше 9 внутрішньоклітинних сигнальних молекул, включаючи субстрати 1 - 4 рецептора інсуліну (SRI). Здається, більшість відповідей опосередковуються SRI1 та SRI2.
На додаток до сигнального шляху PI3K (транспорт глюкози GLUT4) інсулін активує каскад MAP-кіназ (MAPK, виживання та проліферація клітин).

Сигналізація про інсулін у судинній тканині

Інсуліноподібний фактор росту 1 (IGF-1) регулює проліферацію, виживання та диференціацію клітин. За наявності судинної травми IGF-1 активує шлях MAPK, що призводить до проліферації та міграції клітин.

Основними клітинами, що беруть участь в атеросклерозі, є ендотеліальні клітини, ХМЛ, моноцити, макрофаги та Т-лімфоцити.

Стимуляція рецепторів інсуліну (інсуліном або IGF) в ендотеліальних клітинах активує шлях PI3K, але на відміну від того, що відбувається в метаболічних тканинах, це збільшує синтез NO, який виробляє вазодилатацію, інгібує проліферацію ХМЛ та ангіогенез через збільшення цГМФ. ЕД, присутній у пацієнтів з ІЧ, DBT2 або СМ, частково є результатом зниження вироблення NO. Протизапальні ефекти NO включають зменшення експресії молекул адгезії та секреції прозапальних цитокінів, а антитромботичні ефекти включають зменшення адгезії та агрегації тромбоцитів.

Активація рецептора інсуліну в судинній ХМЛ активує шляхи PI3K та MAPK; остання ініціює проатерогенні події, такі як розповсюдження та міграція. Численні дослідження in vitro дозволяють припустити, що ІР у судинній тканині викликає негативну регуляцію шляху PI3K, не впливаючи на шлях MAPK, з проатерогенними ефектами.

Крім того, макрофаги мишей RI експресують більшу кількість CD36, рецептора LDLox. Макрофаги фагоцитують судинні ліпіди, але не можуть їх розщепити і перетворити в пінопластові клітини, які відкладаються в субендотелії та є частиною атеросклеротичного ураження.

Аномальна передача сигналів при ІЧ в судинних тканинах

В ІЧ FFA з жирової тканини стимулюють печінковий синтез ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПНЩ), із збільшенням малих і щільних ЛПНЩ та більшим надходженням холестерину до судинних стінок та утворенню бляшок.
ЕД - одна з перших ознак РІ. У присутності ІЧ шлях PI3K порушується, але мітогенний шлях MAPK в ендотеліальних клітинах та судинних ХМЛ залишається цілим і нормально реагує на інсулін, що призводить до атеросклерозу.

Висновки

Точна молекулярна причина ІЧ досі невідома. Ключовими факторами ІР є наявність ожиріння та генетичний компонент. Тіазолідиндіони та метформін, поряд із способами життя, корисні для покращення чутливості до інсуліну. Ці заходи можуть зменшити значний вплив, який сьогодні має ССЗ.