Міметики інкретину вважаються перлинами лікування діабету і незабаром можуть бути зареєстровані для лікування ожиріння. THE BMJ однак, згідно з його дослідженнями, виникли проблеми фармаконагляду, які точно пов'язані з механізмом дії. Факти, однак, виявились мало.

засоби

Інкретинміметичні агенти, здається, є найбільшим проривом у лікуванні діабету з моменту розвитку (екзогенного) інсуліну. Зокрема, агоністи GLP-1 та інгібітори DPP-4 були в центрі уваги при лікуванні діабету 2 типу. Їх подвійний ефект: вплив на інсулін та глюкагон видається унікальним при лікуванні діабету.

Можливість отримання Нобелівської премії також висунулася на перший план, оскільки ці агенти насправді модифікують захворювання, оскільки в експериментах на тваринах було показано, що GLP-1 стимулює проліферацію нових клітин, що виробляють інсулін. Сподівалися, що нові клітини можуть замінити клітини, які гинуть під час діабету.

Земля обіцянок тут ще не закінчена ...! Вплив GLP-1 на центральну нервову систему полягає у зменшенні голоду, тому агоністи GLP-1 можуть бути використані як доповнення втрати ваги: ​​набагато більше, ніж давно встановлені антидіабетики. Виходячи з цього, виробники значущо шукають маркетингові рішення. На даний момент FDA готує розширення показань для лікування ожиріння. Минулого року науковий керівник Novo Nordisk сказав: “Американська політика заклад знає, що недостатньо змінити психічну поведінку, щоб усунути ожиріння ... "1

Це твердження засноване на тому, що наприкінці цільових клінічних випробувань з ліраглутидом,.

Однак, згідно з дослідженнями BMJ, директор Томсен був надмірно оптимістичним. Було піднято занепокоєння щодо потенційних побічних ефектів агоністів GLP1, а FDA та EMA також оголосили в березні цього року, що вони будуть досліджувати, чи може введення цих препаратів викликати або викликати побічні реакції. може сприяти розвитку раку підшлункової залози.

Відтоді влада з наркотиків не робила жодної заяви. Насправді це не нова знахідка для них, і миметики инкретинів кілька разів демонстрували протягом багатьох років, що вони мали небажані проліферативні ефекти.

Міркування експертів

Експерти засновують свої коментарі на трьох публікаціях. Незалежні аналітики даних медичного страхування виявили, що кількість госпіталізацій з приводу гострого панкреатиту у пацієнтів, які отримували екзенатид та ситагліптин, була вдвічі більшою, ніж у інших пероральних антидіабетиків, з абсолютним ризиком 0,6%. 2 У квітні система звітності про побічні реакції FDA продемонструвала збільшення кількості повідомлень про панкреатит та пухлину підшлункової залози у пацієнтів, які приймали міметики інкретину, порівняно з іншими антидіабетиками. 3

Як FDA, так і EMA підтвердили, що дослідження BMJ було обґрунтованим стосовно вищезазначеного, але наголосили, що це не доводило причинно-наслідкового зв'язку.

Одночасно влада почала вивчати публікацію, що аналізує взаємозв'язок між міметичним лікуванням інкретину та передраковими та диспластичними змінами в підшлунковій залозі у донорів органів. 4

Виробники, звичайно, дуже жорстоко захищають власну продукцію. Merck, напр. повідомили, що незалежні спостережні дослідження та мета-аналіз 33 881 пацієнтів не показали зв'язку між введенням інгібіторів DPP-4 та розвитком пухлини підшлункової залози. За словами Брістоль-Майерс Сквібб, „дані після маркетингу не підтверджують використання саксагліптину або причинно-наслідковий зв'язок між введенням ексенатиду та панкреатитом або пухлиною підшлункової залози ".

Водночас у коментарі “Шановний докторе” на веб-сайті Агентства з регулювання лікарських засобів та медичних товарів Великобританії вказано: запропонуйте. Подібний побічний ефект спостерігався і з іншими інгібіторами DPP-4 ". 5 Представник Boehringer Ingelheim заявив: "Під час клінічних випробувань повідомлялося про панкреатит та спонтанних постмаркетингових джерел. Рекомендації щодо використання лінагліптину у випадках підозри на панкреатит були включені до КЗП".

Хорошим прикладом активізації дискусії є Догляд за діабетом у його колонах він став ще гострішим.

Професор, доктор Майкл Наук, керівник Центру діабету в Бад-Лаутерберзі, сказав: "Докази проти наркотиків знаходяться на слабкому місці. Потенційний ризик і шкода - це рідкісна подія, і його тлумачення суперечливе". 6 На відміну від цього, деякі англійські та американські наукові дослідники (один з яких є свідком-експертом у судовому процесі проти однієї компанії) заявили, що ефективність цих груп наркотиків ще не може бути повністю оцінена. “Історія знайома. Нові антидіабетики швидко вийшли на ринок із дуже широким просуванням, хоча ми не маємо доказів їх довгострокового впливу. Докази негативних наслідків накопичуються, але не враховуються ". 7

THE BMJ однак у своєму дослідженні він переглянув тисячі сторінок (!) офіційних документів у дусі вільного потоку інформації та виявив неопубліковані матеріали, які вказують на небажане розповсюдження або панкреатит.

Також a BMJ встановили, що, незважаючи на дослідження, що вимагають проведення досліджень безпеки, компанії не проводили критичних досліджень фармаконагляду - і влада не вимагала від них цього робити (!). Однак доступ до необроблених даних, які могли б розвіяти сумніви, був відхилений даними провайдерів.

З огляду на зростаючі опубліковані дані, перше дослідження щодо впливу агоністів GLP-1 на клітини? Було опубліковане в 1999 році. 8 присутність рецептора GLP-1 на клітинах, відмінних від клітин підшлункової залози-мішені, також було відомо в минулому 2, 9 про це знала і влада. Дедалі чіткіше і тривожніше з’являється картина безпеки цього класу наркотиків.

Що сталося з тими, хто висловив занепокоєння безпекою?

Погляди тих, хто викликає занепокоєння щодо агоністів GLP-1, зустріли значний опір.

Дослідження, засноване на даних FDA, Butler et al Гасторентерологія лікування ексенатидом та ситагліптином призвело до 6-кратного (!) збільшення кількості панкреатиту та збільшення кількості пухлин підшлункової залози та пухлин щитовидної залози. 4. Спілкування було сприйнято значним гнівом, незважаючи на те, що автори описали обмеженість своїх методів та свої обережні погляди на інтерпретацію. Після публікації оголошення, керівники Merck та Novo Nordisk висловили журналісту дуже тверду (проти) думку.

Мадс Крогсгаард Томсен, науковий керівник Novo Nordisk, порівняв оголошення з відомою фальшивою статтею Ендрю Вейкфілда "Вакцина проти аутизму-MMR". Він сказав, що Novo Nordisk має іншу думку щодо інтерпретації тих самих вихідних даних, і попросив документ скасувати дослідження, доки не буде завершено незалежний біостатичний аналіз.

Мега Гастроентерологія-Волокна заплуталися навіть після дослідження, опублікованого в. Незабаром після публікації свою думку від імені керівництва компанії опублікував доктор Томас Данн, один із відомих німецьких дитячих діабетологів Німецького діабетичного товариства. На їх думку, було описано, що агоніст GLP-1 або Терапію інгібіторами DPP-4 слід розпочинати лише за відповідних обставин, а всіх пацієнтів слід інформувати про факти, опубліковані в статті журналу.

Пікантною подією є те, що після опублікування висновку діабетолога воно зникло з веб-сайту компанії ... і було замінено іншим текстом. Суть полягає в тому, що лист, надісланий Novo Nordisk в редакцію, не був опублікований Gastroenterology, «були виявлені помилки в спілкуванні, які ставлять під сумнів достовірність звіту. Тому Німецьке діабетологічне товариство зневажає свою попередню позицію, рекомендуючи лікарям не змінювати терапію цими продуктами ".

THE BMJ Novo Nordisk дізналося, що Novo Nordisk направило наукових експертів до тих, хто висловив занепокоєння цими препаратами - хоча жодних доказів залякування не знайдено. Однак вищезазначених Батлера, Елашова та інших викликали для дачі показань у суді, зокрема у справах, що стосуються хворих на панкреатит та пухлини підшлункової залози.

Детальніше в оригінальній статті:

BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f3680 (Опубліковано 10 червня 2013 р.)

Цитуйте це як: BMJ 2013; 346: f3680

Гіршлер Б. Ново робить ставку на високодорогу нішу для лікування ожиріння. Reuters, 11 грудня 2012 р. Www.reuters.com/article/2012/12/11/us-novonordisk-obesity-idUSBRE8BA0FM20121211.

Singh S, Chang H-Y, RichardsTM, Weiner JP, Clark JM, Segal JB. Терапії на основі глюкагоноподібного пептиду 1 та ризик госпіталізації при гострому панкреатиті при цукровому діабеті 2 типу. JAMA Intern Med2013; 17: 534-9.

Інститут практик безпечних ліків. Перспективи щодо препаратів GLP-1 для діабету. 2013. www.ismp.org/QuarterWatch/pdfs/2012Q3.pdf.

Батлер А.Е., Кемпбелл-Томпсон М, Гурло Т, Доусон Д.В., Аткінсон М, Батлер ПК. Відзначено розширення екзокринної та ендокринної підшлункової залози за допомогою інкретинової терапії у людей із підвищеною дисплазією екзокринної підшлункової залози та потенціалом нейроендокринних пухлин, що продукують глюкагон. Diabetes2013, 22 березня. [Epub попереду друку].

Пряме спілкування медичних працівників про зв’язок саксагліптину (Onglyza) з важкими реакціями гіперчутливості та гострим панкреатитом. www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/websiteresources/con146917.pdf.

Наук М.А. Критичний аналіз клінічного використання терапії на основі інкретину: переваги набагато перевищують потенційні ризики. Diabetes Care2013 6 травня. [Epub попереду друку].

Батлер ПК, Elashoff M, Elashoff R, Gale EAM. Критичний аналіз клінічного використання терапії на основі інкретину: чи безпечна терапія GLP-1? Diabetes Care2013 6 травня. [Epub попереду друку].

Xu, G, Soffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S. Exendin-4 стимулює реплікацію? -Клітин і неогенез, що призводить до збільшення маси? -Клітин та покращення толерантності до глюкози у діабетичних щурів. Діабет 1999; 48: 2270-6.

Елашофф М, Матвієнко А.В., Гір Б, Елашофф Р, Батлер ПК. Панкреатит, підшлункова залоза та рак щитовидної залози за допомогою терапії на основі глюкагоноподібного пептиду-1. Гастроентерологія 2011; 141: 150-6.

CrossRefMedlineWeb of Science

Матвієнко А.В., Сухий С, Кокс Х.І., Моштагіан А, Гурло Т., Галассо Р. та ін. Сприятливі ендокринні, але несприятливі екзокринні ефекти ситагліптину на моделі HIP щурів діабету 2 типу, взаємодії з метформіном. Діабет 2009; 58: 1604-15.