, Доктор медичних наук, доктор філософії,

  • Імперський коледж Лондона

mico

Системна протипухлинна терапія включає традиційну хіміотерапію цитотоксичними препаратами, а також новіші методики, включаючи гормональні препарати та імунотерапію (що охоплює цільову терапію - див. Також Огляд терапії раку). Кількість протипухлинних препаратів швидко зростає, особливо оскільки дослідження ведуть до розробки імунотерапії проти раку. Національний інститут раку підтримує сучасний перелік препаратів, що використовуються для лікування раку. Список містить короткий підсумок використання кожного препарату та посилання на додаткову інформацію.

Ідеальний препарат націлений лише на ракові клітини і знищує їх. Хоча ліки для хіміотерапії старшого віку часто токсичні для нормальних клітин, досягнення генетики та клітинної та молекулярної біології призвели до розвитку більш селективних засобів. Описано поширені протипухлинні засоби та їх несприятливий вплив.

Найбільш поширеними шляхами введення є внутрішньовенне введення для цитотоксичних засобів та пероральне введення для цільових препаратів. Для частого дозування протягом тривалих періодів можуть знадобитися підшкірно імплантовані пристрої доступу (центральний або периферійний), зовнішні катетери з кількома освітленнями або центрально встановлені периферійні катетери.

Може існувати лікарська стійкість до хіміотерапії. Механізми включають:

Надмірна експресія цільового гена

Мутація генної мутації

Розвиток альтернативних доріг

Інактивація ліків пухлинними клітинами

Дефектний апоптоз в клітинах пухлини

Втрата рецепторів гормональних препаратів

Щодо цитотоксичних агентів, одним із найкраще охарактеризованих механізмів є надмірна експресія гена MDR-1, транспортер клітинної мембрани, який спричиняє вивільнення певних лікарських засобів (наприклад, алкалоїдів вінки, таксанів, антрациклінів). Спроби модифікувати функцію MDR-1 і, отже, запобігання резистентності до ліків не увінчалися успіхом.

Хіміотерапія

Традиційна цитотоксична хіміотерапія пошкоджує ДНК клітини і вбиває багато нормальних клітин на додаток до ракових клітин. Антиметаболіти, такі як фторурацил та метотрексат, є специфічними для клітинного циклу і не демонструють лінійного співвідношення доза-реакція. На відміну від цього, інші ліки (наприклад, зшиваючі агенти ДНК, які також називають алкілуючими агентами) мають лінійну залежність доза-реакція та спричиняють більшу загибель пухлини, а також більшу токсичність при вищих дозах. У максимальних дозах зшивачі ДНК можуть спричинити аплазію кісткового мозку, що вимагає трансплантації гемопоетичних клітин для відновлення функції.

Хіміотерапія, що застосовується одним препаратом, може вилікувати певні види раку (наприклад, хоріокарциному, волосоклітинний лейкоз). Частіше для поліпшення ефективності, зменшення токсичності, зумовленої дозою, і зменшення ймовірності резистентності до лікарських засобів застосовують схеми застосування декількох препаратів, що включають засоби з різними механізмами дії та різними токсичними ефектами. Ці схеми лікування призводять до значних показників лікування (наприклад, при гострому лейкозі, раку яєчок, лімфомі Ходжкіна, неходжкінській лімфомі та, рідше, солідних пухлинах, таких як дрібноклітинний рак легенів та рак носоглотки). Як правило, схеми лікування декількома препаратами вводяться у повторюваних циклах фіксованої комбінації препаратів. Інтервал між циклами повинен бути найкоротшим, щоб нормальна тканина могла відновитися. Безперервна інфузія може збільшити руйнування клітин за допомогою деяких специфічних препаратів клітинного циклу (наприклад, фторурацилу).

У кожного пацієнта ймовірність значних токсичних ефектів повинна бути порівняна з вірогідністю користі. Функцію периферичних органів слід оцінювати перед введенням хіміотерапевтичних препаратів зі специфічною токсичністю для органів (наприклад, ехокардіографія до лікування доксорубіцином). Модифікація дози або виключення деяких препаратів може знадобитися у пацієнтів із хронічними захворюваннями легенів (наприклад, блеоміцин), нирковою недостатністю (наприклад, метотрексат) або порушеннями функції печінки (наприклад, таксанами).

Незважаючи на ці запобіжні заходи, часто виникають побічні ефекти, які є вторинними після цитотоксичної хіміотерапії. Найбільш часто уражаються нормальні тканини з найвищим показником внутрішнього обороту: кістковий мозок, волосяні фолікули та травний епітелій.

Візуалізаційні дослідження (наприклад, КТ, МРТ, ПЕТ) зазвичай проводяться після 2-3 циклів лікування для оцінки відповіді. Лікування триває, якщо є чітка відповідь. Якщо пухлина прогресує, незважаючи на терапію, режим часто змінюють або припиняють. Якщо хвороба залишається стабільною при лікуванні і пацієнт може її терпіти, розумне рішення продовжувати навіть знаючи, що хвороба з часом прогресує, є обґрунтованим.

Гормональна терапія

Гормональна терапія використовує агоністи або антагоністи гормонів для впливу на перебіг раку. Може застосовуватися окремо або в поєднанні з іншими методами лікування.

Гормональна терапія особливо корисна при раку передміхурової залози, який зростає у відповідь на андрогени. Інші види раку з гормональними рецепторами на клітинах (наприклад, молочної залози, ендометрію) часто можна полегшити лікуванням антагоністами гормонів або абляцією гормонів. Гормональні агенти можуть блокувати секрецію гормонів з гіпофіза (агоністи вивільняючого гормони лютеїнізуючого гормону), блокувати рецептор андрогену (бікалутамід, ензалутамід) або естрогену (тамоксифен), пригнічувати перетворення андрогенів в естрогени за допомогою ароматази (летрозол) або пригнічують синтез андрогену надниркових залоз (абіратерон).

Усі блокатори гормонів викликають симптоми, пов'язані з дефіцитом гормонів, такі як припливи, а антагоністи андрогенів також викликають метаболічний синдром, що збільшує ризик діабету та серцевих захворювань.

Введення преднізолону, кортикостероїду, також вважається гормональною терапією. Часто призначається для лікування пухлин, отриманих з імунної системи (лімфоми, лімфолейкози, множинна мієлома).

Імунотерапія

Імунотерапія є останнім часом розробленим напрямком терапії раку.

Інтерферони - це засоби, що мають давню історію терапії раку. Інтерферони - це білки, що синтезуються клітинами імунної системи як захисна імунна фізіологічна реакція на чужорідні антигени (віруси, бактерії, інші чужорідні клітини). У фармакологічних дозах вони можуть полегшити деякі види раку, такі як лейкоз волохатих клітин, хронічний мієлоїдний лейкоз, місцево поширена меланома, метастатичний рак ниркової клітини та саркома Капоші. Значними токсичними ефектами інтерферону є втома, депресія, нудота, лейкопенія, озноб та лихоманка, міалгія, гепатотоксичність, гіпотиреоз та фібриляція передсердь.

Можуть використовуватися інтерлейкіни, головним чином лімфокіни IL-2, що виробляються активованими Т-лімфоцитами, активні в метастатичних меланомах і можуть викликати помірне паліацію при раку ниркових клітин.

Інші види імунної терапії включають препарати, що індукують диференціювання, антиангіогенні препарати, інгібітори передачі сигналу та різні моноклональні антитіла.

Існує значна кількість даних, що свідчать про важливу роль імунного нагляду у профілактиці раку у нормальних людей. Ці дані включають збільшення захворюваності на рак у людей із пригніченням імунітету, таких як ті, хто отримує ліки для запобігання відторгненню трансплантата. Існує кілька нещодавно затверджених моноклональних антитіл, які полегшують цей імунітет проти раку.

Препарати, що викликають диференціацію

Ці препарати індукують диференціацію ракових клітин. Вся кислота-переклад-ретиноева кислота ефективна при гострому промієлоцитарному лейкозі. Інші препарати цього класу включають сполуки миш'яку та гіпометилюючі агенти азацитидин та дезоксиазацитидин. При самостійному застосуванні ці препарати мають лише тимчасовий ефект, однак їх роль у профілактиці та комбінованому лікуванні цитотоксичними препаратами є багатообіцяючою.

Антиангіогенні препарати

Тверді пухлини виробляють фактори росту, які утворюють нові кровоносні судини, необхідні для підтримання постійного росту пухлини. Існує кілька препаратів, які пригнічують цей процес. Талідомід є антиангіогенним, серед інших ефектів. Бевацизумаб, моноклональне антитіло проти судинного ендотеліального фактора росту (VEGF), ефективно проти раку нирок та товстої кишки. Інгібітори рецепторів VEGF, такі як сорафеніб та сунітиніб, також ефективні при раку нирок, гепатоцелюлярному раку та інших пухлинах.

Інгібітори передачі сигналу

Багато епітеліальних пухлин мають мутації, які активують сигнальні шляхи, що спричиняють їх постійну проліферацію та відсутність диференціації. Ці мутовані шляхи включають рецептори фактора росту та білки, що перебувають за течією, що передають повідомлення до ядра від рецепторів фактора росту клітинної поверхні. Приклади включають ерлотиніб та гефітиніб, які інгібують сигнальний шлях рецептора епідермального фактора росту (EGFR).

Моноклональні антитіла

Моноклональні антитіла широко використовуються для лікування деяких видів раку. Моноклональні антитіла можуть бути спрямовані проти антигенів, специфічних для раку або надмірно виражених на ракових клітинах. Вони також можуть націлюватися на специфічні для лінії антигени, які також містяться в нормальних клітинах. Деякі моноклональні антитіла вводять безпосередньо; інші пов'язані з радіонуклідом або токсином. Ці пов'язані антитіла називаються кон'югатами антитіло-лікарський засіб.

Трастузумаб, антитіло, спрямоване проти білка під назвою HER-2 (або Erb-B2), на додаток до хіміотерапії виявилось корисним при HER-2, що експресує метастатичний рак молочної залози. Антитіла проти CD19 і CD20 на нормальних В-клітинах використовуються для лікування лімфом (ритуксимаб), анти-CD30 - для лімфоми Ходжкіна (брентуксимаб ведотин), а анти-CD33 - для лікування мієлолейкозу. Гострий (гемтузумаб озогаміцин).

Декілька моноклональних антитіл, які використовують імунітет проти раку, включають антитіла проти CTLA-4 (іпілімумаб) та так звані інгібітори контрольних точок імунітету, такі як PD1 та PD-L1 (рівеньлумаб, пембролізумаб, дурвалумаб, атезолізумаб, авелумаб). Пембролізумаб можна застосовувати при будь-якому запущеному раку з дефектом відновлення ДНК, незалежно від анатомічного розташування раку. Ці препарати іноді дають окремо або в поєднанні з іншими протипухлинними препаратами.

Зовсім недавно були розроблені моноклональні антитіла до раку, які атакують 2 або навіть 3 антигени. Ці моноклональні антитіла націлені на пов'язаний з раком антиген та нормальний антиген на Т-клітинах з метою сприяння знищенню ракових клітин Т-клітинами. Блінатумомаб, який націлений на CD19 на гострі клітини лімфобластного лейкозу та проти CD3 на Т-клітинах, є прикладом розробленого біспецифічного протипухлинного моноклонального антитіла.

Вакцини

Вакцини, покликані викликати або посилити реакцію імунної системи на ракові клітини, були широко вивчені і, як правило, мало приносили користі. Однак нещодавно сипулейцел-Т, аутологічна імунотерапія дендритних клітин, показала помірне продовження життя при метастатичному раку передміхурової залози.

Більш важливими є вакцини, призначені для запобігання раку. Приклади включають вакцини проти вірусу папіломи людини (ВПЛ), який викликає рак шийки матки, голови та шиї та інші типи раку, та вакцини проти вірусу гепатиту В, який викликає рак печінки.

Генна терапія

Генетична модуляція інтенсивно досліджується. Стратегіями є антисенсотерапія, трансфекція системними вірусними векторами, ін’єкція ДНК у пухлини, генетична модуляція резектованих пухлинних клітин для підвищення їх імуногенності та модифікація імунних клітин для підвищення їх протипухлинної відповіді.

Цільова терапія Позначає лікування проти певного гена або продукту гена, який вважається важливим як причина або прогресування раку, і не позначає анатомічну ділянку (наприклад, молочну залозу) або навіть тип клітини. Наприклад, пацієнти з мутацією BRAF вони могли отримати інгібітор BRAF незалежно від того, чи є у них меланома чи лейкемія. Цілі терапії зазвичай визначають за допомогою генетичного аналізу раку кожного окремого пацієнта. Прикладом цілеспрямованої терапії є використання інгібіторів тирозинкінази (наприклад, іматиніб, дазатиніб, нілотиніб) при хронічному мієлоїдному лейкозі, раку, спричиненому мутацією (BCRABL1). Однак більшість видів раку спричинені десятками чи навіть сотнями мутацій, що робить підхід набагато складнішим.

Нещодавно були розроблені препарати, спрямовані проти мутації FLT3 (мідостаурин) та ізоцитратдегідрогеназа-2 (IDH2) (енасиденіб) для лікування деяких форм гострого мієлоїдного лейкозу та системного мастоцитозу (мідостаурин). Інші препарати, націлені на рецептори VEGF та EGFR є переважно інгібіторами невеликої молекули кінази (наприклад, сорафеніб, ерлотиніб, гефітиніб, сунітиніб, регорафеніб).

У деяких гематологічних станах, таких як поліцитемія вірусна та мієлофіброз, пов'язаний з мієлопроліферативними новоутвореннями, застосовуються інгібітори JAK2 (руксолітиніб, федратиніб, пакрітиніб).

Лікарські засоби, спрямовані на полі ADP-рибоза-полімеразу (PARP), доступні для BRCA-мутованого раку яєчників, раку матки (маткової труби) та раку очеревини. Ці препарати включають олапариб, рукапаріб та нірапаріб. Побічні ефекти включають токсичність кісткового мозку (наприклад, інфекція, кровотеча), втома, діарея, головний біль, запаморочення та аномалії печінки та нирок.

Найдосконаліша форма генної терапії включає генетичну модифікацію Т-клітин онкологічного пацієнта шляхом введення рецептора антигену в їх ракові клітини. Наприклад, антигени CD19 або CD20 у поєднанні зі стимулюючим сигналом для сприяння проліферації Т-клітин використовуються у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом або лімфомою. Ці модифіковані Т-клітини позначаються як химерні клітини антигенних рецепторів або CAR-T-клітини. Ці клітини можуть виробляти ремісії у пацієнтів із запущеним захворюванням. Нещодавно стали доступними дві терапії CAR-T-клітин: тисагенлеклеуцел для молодих пацієнтів із запущеним гострим лімфобластним лейкозом та аксикабтагенний цилолейцел для запущених лімфом.

Ад’ювантне та неоад’ювантне лікування

У деяких пухлинах з високою ймовірністю рецидиву після операції та/або променевої терапії ризик рецидиву можна зменшити, застосовуючи хіміотерапію після завершення початкової терапії, навіть коли відсутні дані про залишкові ракові клітини. Ця практика також відома як ад’ювантна хіміотерапія. Також може бути призначена променева терапія, відома як ад’ювантна променева терапія. Іноді дається і те, і інше.

Ад'ювантне лікування

Ад'ювантне лікування - це хіміотерапія або системна променева терапія, призначена для знищення невиявленої пухлини потім початкової операції. Пацієнти, які мають високий ризик рецидиву, можуть отримати користь від його застосування. Загальні критерії засновані на ступені місцевого поширення первинної пухлини, наявності раку в лімфатичних вузлах та певних гістологічних або біологічних характеристиках раку. Ад’ювантне лікування збільшило виживання без захворювань та рівень вилікування при раку молочної залози та прямої кишки.

Неад'ювантне лікування

Неоад’ювантне лікування складається з хіміо- або променевої терапії раніше хірургії. Це лікування може підвищити резектабельність та зберегти функцію місцевих органів. Наприклад, коли це неоад'ювантне лікування застосовується при раку голови та шиї, стравоходу або прямої кишки, можлива подальша менша резекція.

Ще однією перевагою неоад’ювантного лікування є оцінка реакції на лікування; якщо первинна пухлина не реагує, малоймовірно, що мікрометастази будуть викорінені, і слід розглянути альтернативний режим. Неад'ювантна терапія може маскувати патологічну стадію раку, змінюючи розміри та межі пухлини та перетворюючи гістологічно позитивні вузли в негативні, ускладнюючи клінічну стадію. Неоад’ювантне лікування покращило виживаність при місцево запущеному та запальному раку молочної залози, стадії IIIA легенів, носоглотки та сечового міхура.

Більше інформації

Сучасний перелік препаратів, що використовуються для лікування раку, Національним інститутом раку