Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації

Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам

Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси

Слідкуй за нами на:

порушення

Введення інгібіторів протеази ВІЛ-1 (ІП) як частини потужних антиретровірусних схем призвело до безпрецедентного зниження захворюваності та смертності, пов'язаних з ВІЛ-1 інфекцією. Однак інтенсивні режими ІП не змогли викорінити інфекцію ВІЛ-1, а режими підтримання з меншою ефективністю, ніж початковий інтенсивний режим, не можуть підтримувати придушення реплікації ВІЛ-1. Ці дані свідчать про те, що, принаймні на даний момент, інтенсивну антиретровірусну терапію потрібно буде підтримувати протягом тривалого періоду або, можливо, протягом усього життя, щоб досягти стійкого придушення реплікації вірусів.

Тривале лікування за допомогою інтенсивних антиретровірусних схем, що включають ІП, було пов’язане з порушенням обміну речовин та зміною розподілу жиру в організмі, що в сукупності називають синдромом ліподистрофії. Хоча більшість досліджень пов'язують появу ліподистрофії з лікуванням ІП, інші дослідження пов'язують її з іншими антиретровірусними препаратами, крім ІП, або з хронічною еволюцією самої інфекції ВІЛ-1. Незалежно від етіопатогенезу синдрому ліподистрофії, ця проблема не була описана до введення ІП ні в природній історії ВІЛ-1, ні як побічний ефект антиретровірусного лікування.

Метаболічні ефекти лікування інгібіторами протеази

У короткостроковій перспективі лікування ІП супроводжується збільшенням маси тіла та поліпшенням стану харчування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів. У довгостроковій перспективі це було пов'язано з негативними метаболічними ефектами, такими як непереносимість глюкози або цукровий діабет, гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія та ліподистрофія.

Є підстави вважати, що метаболічні ефекти, пов'язані з лікуванням ІП, можуть мати загальний патогенез. Кілька досліджень засвідчили зв'язок між різними метаболічними змінами у пацієнтів, які отримували ІП: інсулінорезистентність та гіперліпідемія, інсулінорезистентність та ліподистрофія, гіперліпідемія та ліподистрофія та інсулінорезистентність, гіперліпідемія та ліподистрофія. Крім того, за нашим клінічним досвідом, розвитку ліподистрофії майже незмінно передує гіпертригліцеридемія та резистентність до інсуліну. Тому представляється розумним вважати, що всі ці метаболічні зміни мають спільний патогенез.

Гіпертригліцеридемія (але не цукровий діабет або ліподистрофія) була визначена як ускладнення інфекції ВІЛ-1 до появи ІП. Гіпертригліцеридемія у хворих на СНІД, відома до введення ІП, була пов'язана із збільшенням певних цитокінів, таких як інтерферон- *, інтерлейкін 6 та фактор некрозу пухлини (ФНО), які вказують на прогресування самої хвороби через ВІЛ -1. Єдиним метаболічним розладом, пов’язаним з ІП, про який повідомляли до маркетингу, була гіпертригліцеридемія у пацієнтів, які отримували ритонавір. Згодом кілька авторів повідомили про гіпертригліцеридемію у поєднанні з іншими ІП на ринку. До використання ІП у пацієнтів з ВІЛ-1 інфекцією раніше спостерігалася гіпохолестеринемія. Однак гіперхолестеринемія частіше описується при ІП. Поширеність гіперліпідемії у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1 та лікуваних ІП через рік, є відносно високою (> 50%).

Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) вперше повідомила про можливість розвитку цукрового діабету у зв'язку з використанням ІП у червні 1997 року, описуючи 83 випадки діабетичного початку або погіршення вже існуючого діабету. Цукровий діабет, асоційований з лікуванням ІМ, є типом 2, хоча терапевтичні потреби пацієнтів з діабетом 1 типу можуть збільшитися після початку лікування ІМ. Поширеність симптоматичної гіперглікемії у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які отримували ІП через рік, є низькою (Ліподистрофія

Ліподистрофія була визначена як побічний ефект терапії ІП після гіперліпідемії та гіперглікемії. Це можна пояснити тим, що клінічні прояви ліподистрофії проявились повільно і несподівано. Влітку 1997 року, приблизно через рік після запровадження ІС в США, деякі Інтернет-адреси, такі як www.pinkpage.com та www.thebody.com, описували анекдотичні повідомлення про процес, що складається із збільшення обхвату живота (рис. 1) про те, що пацієнти позначають «криксбеллі» (іспанською мовою він отримав переклад «криксипанза»). Спочатку цей ефект був пов’язаний з індинавіром, хоча згодом він спостерігався у пацієнтів, які отримували будь-який із існуючих ІП.

Рис. 1. Самець зі значним накопиченням черевного жиру.

Не існує єдиного визначення ліподистрофії, що дозволяє стандартизувати та порівняти дослідження на цю тему. Це частково пов'язано з тим, що зареєстровані клінічні прояви ліподистрофії не є однорідними. Однак ці прояви можна згрупувати за 2 загальними категоріями: прояви з переважанням центрального ожиріння та прояви з переважанням периферичної втрати жиру. Нещодавнє поперечне дослідження пацієнтів, які отримували ІП, описує, що метаболічні зміни, пов’язані з ліподистрофією, подібні за типом та поширеністю, незалежно від того, переважає центральне ожиріння або периферична втрата жиру.

Кілька авторів описали пацієнтів, у яких розвинулось центральне ожиріння у вигляді збільшення вісцерального жиру, гіпертрофії молочної залози або накопичення шийного або міжлопаткового жиру ("горб буйвола") (рис. 1-3). У пацієнтів, які отримували ІП із центральним ожирінням, також спостерігалося зменшення підшкірного жиру в животі порівняно з контролем без ліподистрофії. З іншого боку, у більшості пацієнтів із центральним ожирінням спостерігалося збільшення маси тіла з початку лікування ІП.

Рис. 2. Жінка з центральним накопиченням жиру (гіпертрофія молочних залоз та абдомінальне ожиріння) та периферичною втратою жиру (тонкі руки та ноги).

Рис. 3. Жінка, яка розвинула скупчення жиру в міжлопатковій області («горб буйволів»).

Інші автори описали пацієнтів з переважанням периферичної втрати жиру (рис. 4-7). В одному з цих звітів пацієнти з ліподистрофією мали відносну втрату ваги порівняно з контролем без ліподистрофії.

Рис. 4. Чоловік із втратою підшкірного жиру, що надає йому спортивного вигляду.

Рис. 5. Самець з характерною втратою жиру з мішка Біша (щоки).

Рис. 6. Самець з атрофією сідниць.

Рис. 7. Жінка з тонкими ногами.

Переглянувши літературу, можна перевірити, що клінічний вигляд певних змін у розподілі жиру в організмі може залежати від тривалості лікування ІП. Про сприятливий вплив лікування ІП на вагу та стан харчування повідомляється через дуже короткий час (3-6 місяців). Поява ліподистрофії була описана у пацієнтів, які, як правило, лікувались ІМ понад 6 місяців. Зміни у розподілі жиру в організмі розвиваються раніше у тих, у кого переважає центральне ожиріння (середній час, 6 місяців), ніж у тих, у кого переважає периферична втрата жиру (середній час, 12 місяців).

Важко визначити поширеність ліподистрофії, оскільки діагноз цієї сутності базувався на суб’єктивних клінічних визначеннях. Оцінки поширеності широко варіюються залежно від визначення ліподистрофії, плану дослідження, географічного району та часу з моменту початку лікування ІП. Таким чином, рівень поширеності ліподистрофії, про який повідомлялося, коливається від 2 до 84% після 3-18 місяців лікування ІП.

Патогенез синдрому ліподистрофії

Патогенез синдрому ліподистрофії невідомий. Однак існує підозра, що це пов’язано із введенням ІП у антиретровірусному лікуванні. До введення ІП метаболічні параметри, про які повідомляли клінічно стабільні пацієнти з ВІЛ-1 (норма або підвищений рівень тригліцеридів у плазмі крові, зниження рівня холестерину в плазмі крові та підвищена чутливість до інсуліну), відрізнялися від тих, що спостерігались у зв'язку з ІП ​​(гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія та зниження чутливості інсулін). Деякі автори припускають можливі патогенетичні механізми синдрому ліподистрофії. Ці гіпотези, хоча і різні в деталях, погоджуються, що ІП не є специфічними для протеази ВІЛ-1 і можуть інгібувати деякі білки людини, що беруть участь у ліпідному обміні та вуглеводах.

Значення ліпідів у плазмі та чутливість до інсуліну можуть бути використані для прогнозування розвитку ліподистрофії, і тому їх слід включати в рутинні лабораторні вимірювання, які періодично проводяться у пацієнтів, які отримують ІП. Гіперліпідемія та резистентність до інсуліну є загальновизнаними факторами серцево-судинного ризику серед загальної популяції, і їх також анекдотично сприймають як фактори ризику передчасної ішемічної хвороби серця у пацієнтів, які отримують ІМ, хоча деякі популяційні дослідження не підтверджують цей ризик згодом. Більше одного рік лікування ІП. Тому стратегії запобігання або зменшення гіперліпідемії та резистентності до інсуліну слід досліджувати до розвитку ліподистрофії.

Дієта та фізичні вправи можуть сприяти поліпшенню центрального ожиріння та зменшенню підвищених показників ліпідів у плазмі крові, тому їх слід завжди рекомендувати пацієнтам із синдромом ліподистрофії. Куріння є фактором ризику, який можна запобігти, і його слід категорично не рекомендувати пацієнтам із проявами синдрому ліподистрофії.

Загалом, ми вважаємо, що сприятливі ефекти лікування ІВ переважують можливі негативні метаболічні ефекти, які можуть з’явитися. Однак, якщо у пацієнта, який лікується ІМ, ефективно розвиваються прояви, що відповідають синдрому ліподистрофії, рішення продовжувати ІМ або ні залежатиме від тяжкості метаболічних змін, рівня придушення реплікації ВІЛ-1, попередньої історії антиретровірусного лікування, і переваги пацієнта щодо модифікації стандартного інтенсивного лікування ІВ на інтенсивне лікування, яке не має ІВ. Потрійні антиретровірусні схеми, в яких інгібітор протеази (стандартні схеми) замінюється ненуклеозидом або третім нуклеозидом, мають подібну антиретровірусну ефективність у середньостроковій перспективі (6-12 місяців) у раніше нелікованих пацієнтів.

Доступні скупчення жиру, такі як горб буйволів або гіпертрофія молочної залози, були видалені хірургічним шляхом, але не у випадку абдомінального ожиріння, оскільки накопичення жиру відбувається внутрішньочеревно. Видалення горба буйвола у деяких пацієнтів не супроводжувалося негайним рецидивом, хоча його довготривала користь невідома.

І останнє, але не менш важливе: ліподистрофія - це небажана модифікація фізіономії, яка може мати серйозні психологічні наслідки для пацієнтів, які страждають нею. Якість життя та дотримання антиретровірусного лікування можуть бути серйозно порушені початком ліподистрофії. Незалежно від лікування, яке вважається найбільш підходящим для лікування синдрому ліподистрофії, у всіх пацієнтів слід враховувати можливість надання адекватної психологічної підтримки.

Карр А, Самарас К, Бертон С, Ло М, Фройнд Дж, Дісхолм Чісхолм, Купер Д.А. Синдром периферичної ліподистрофії, гіперліпідемії та резистентності до інсуліну у пацієнтів, які отримують інгібітори ВІЛ-протеази. СНІД 1998; 12: F51-F58.

Карр А, Самарас К, ді-джей Чісхолм, Купер Д.А. Патогенез периферичної ліподистрофії, пов'язаної з інгібітором ВІЛ-1-протеази, гіперліпідемія та резистентність до інсуліну. Lancet 1998; 352: 1881-1883.

Депутат Дубе, Джонсон Д.Л., Кур'єр Й.С., Леодом Дж. Гіперглікемія, пов'язана з інгібітором протеази. Lancet 1997; 350: 713-714.

Hengel RL, Watts NB, Lennox JL. Доброякісний симетричний ліпоматоз, асоційований з інгібіторами протеази. Lancet 1997; 350: 1596.

Henry K, Melroe H, Huebsch J, Hermundson J, Levine C, Swensen L et al. Важка передчасна ішемічна хвороба артерій з інгібіторами протеази. Lancet 1998; 351: 1328.

Henry K, Melroe H, Huebesch J, Hermundson J, Simpson J. Atorvastatin та gemfibrozil для аномалій ліпідів, пов'язаних з інгібітором протеази. Lancet 1998; 352: 1031-1032.

Herry I, Bernard L, de Truchis P, Peronne C. Гіпертрофія молочних залоз у пацієнтки, яка отримувала індинавір. Clin Infect Dis 1997; 25: 937-938.

Котлер Д.П., Розенбаум К., Ван Дж., Пірсон Р.Н. Дослідження складу тіла та розподілу жиру у ВІЛ-інфікованих та контрольних суб’єктів. J Acquir імунодефіцитний синдром Hum Retrovirol 1999; 20: 228-237.

Lo JC, Mulligan K, Tai VW, Algren H, Schambelan. «Горби буйволів» у чоловіків з ВІЛ-1 інфекцією. Lancet 1998; 351: 867-870.

Magde S, Kinloch-de-Loes S, Mercey D, Johnson MA, Weller IVD. Ліподистрофія у пацієнтів, наївних до інгібіторів ВІЛ-протеази. СНІД 1999; 13: 735-737.

Martínez E, Casamitjana R, Conget I, Gatell JM. Гіперінсулінемія, пов'язана з інгібітором протеази. СНІД 1998; 12: 2077-2079.

Martínez E, Gatell J. Аномалії обміну речовин та використання інгібіторів протеази ВІЛ-1. Lancet 1998; 352: 821-822.

Martínez E, Conget I, Lozano L, Casamitjana R, Gatell J. Реверсія ліподистрофії після переходу з інгібіторів протеази ВІЛ-1 на невирапін. СНІД 1999; 13: 805-810.

Miller KD, Jones E, Yanovski JA, Shankar R, Feuerstein Y, Fallon J. Вісцеральне накопичення жиру в животі, пов'язане із застосуванням індинавіру. Lancet 1998; 351: 871-875.

Miller KK, Daly PA, Sentochnik D, Doweiko J, Samore M, Basgoz NO et al. Синдром псевдо-Кушинга у хворих, інфікованих вірусом імунодефіциту людини. Clin Infect Dis 1998; 27: 68-72.

Roth VR, Kravcik S, Angel JB. Розробка цервікальних жирових прокладок після терапії інгібіторами протеази вірусу імунодефіциту людини 1 типу. Clin Infect Dis 1998; 27: 65-67.

Saint-Marc T, Poizot-Martin I, Partisani M, Fabre J, Touraine JL. Синдром ліподистрофії у пацієнтів, які отримують стабільну нуклеозидно-аналогову терапію [реферат 653]. 6-а конференція з питань ретровірусів та опортуністичних інфекцій. Чикаго, 1999.

Saint-Marc T, Touraine JL. Вплив метформіну на резистентність до інсуліну та центральне ожиріння у пацієнтів, які отримують ефективну терапію інгібіторами протеази [реферат 672]. 6-а конференція з питань ретровірусів та опортуністичних інфекцій. Чикаго, 1999.

Зеллмейер Д. Е., Грунфельд С. Ендокринні та метаболічні порушення при зараженні вірусом імунодефіциту людини та синдромі набутої імунної недостатності. Endocr Rev 1996; 17: 518-532.

Stricker RB, Goldberg B. Збільшення ваги, пов'язане з терапією інгібіторами протеаз у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Res Virol 1998; 149: 123-126.

Stricker RB, Goldberg B. Накопичення жиру та інгібітори протеази ВІЛ-1. Lancet 1998; 352: 1392.

Torres R, Unger K. Вплив рекомбінантного гормону росту людини на неправильний розподіл жиру, пов’язаний з протеазами [реферат 675]. 6-а конференція з питань ретровірусів та опортуністичних інфекцій. Чикаго, 1999.

Viraben R, Aquilina C. Індинавір-асоційована ліподистрофія. СНІД 1998; 12: F37-F39.

Walli R, Herfort O, Michl GM, Demant T, Jäger H, Dieterle C et al. Лікування інгібіторами протеази, пов’язане з периферичною резистентністю до інсуліну та порушенням пероральної толерантності до глюкози у хворих на ВІЛ-1. СНІД 1998; 12: F167-F173.

Walli RK, Michl GM, Bogner JR, Goebel FD. Вплив активатора PPAR троглітазону на периферичну інсулінорезистентність, пов’язану з інгібітором протеази [реферат 673]. 6-а конференція з питань ретровірусів та опортуністичних інфекцій. Чикаго, 1999.