(Мієломатоз, мієлома плазматичних клітин)

, Доктор медицини, Інститут дослідження мієломи та раку кісток

версія

  • Аудіо (0)
  • Калькулятори (0)
  • Зображення (1)
  • 3D-моделі (0)
  • Столи (2)
  • Відео (0)

Частота розвитку множинної мієломи становить від 2 до 4/100 000. Співвідношення чоловіків і жінок становить 1,6: 1, а середній вік - близько 65 років. Поширеність серед чорношкірих удвічі більша, ніж у білих. Етіологія невідома, хоча пропонуються хромосомні та генетичні фактори, радіація та хімічні речовини.

Патофізіологія

Білок М (моноклональний білок імуноглобуліну), що виробляється злоякісними плазматичними клітинами, становить IgG приблизно у 55% ​​хворих на мієлому та IgA приблизно у 20%. Серед пацієнтів, які продукують IgG або IgA, 40% також мають протеїнурію Бенса Джонса, яка полягає у наявності вільних моноклональних легких ланцюгів каппа (κ) або лямбда (λ) у сечі. У 15-20% випадків плазматичні клітини виділяють лише білок Бенс Джонса. На мієлому IgD припадає близько 1% випадків. У рідкісних випадках у пацієнтів немає білка М у крові та сечі, хоча аналіз, що використовується в даний час для вимірювання вільного від сироватки легкого ланцюга, демонструє моноклональні легкі ланцюги у багатьох із цих раніше несекретуючих пацієнтів.

Розвивається дифузний остеопороз або поодинокі остеолітичні ураження, як правило, в області тазу, хребта, ребер, стегнової кістки та черепа. Ураження спричинені заміщенням кісток вторинним процесом, що розширюється, або цитокінами, що виділяються злоякісними плазматичними клітинами, які активують остеокласти та інгібують остеобласти. Остеолітичні ураження, як правило, множинні; іноді це одиночні інтрамедулярні маси. Підвищена втрата кісткової маси також може призвести до гіперкальціємії. Поодинокі позакісткові плазмоцитоми трапляються рідко, але можуть локалізуватися в будь-якій тканині, особливо у верхніх дихальних шляхах.

Ниркова недостатність виникає у багатьох пацієнтів на момент постановки діагнозу або розвивається під час її перебігу. Ниркова недостатність має багато причин і в першу чергу є результатом відкладення легкого ланцюга в дистальних канальцях (пов’язана з мієломою хвороба нирок) або гіперкальціємія. Подібним чином у пацієнтів часто також розвивається анемія через нефропатію або пригнічення еритропоезу раковими клітинами, але іноді також через інші не пов'язані між собою причини, такі як дефіцит заліза або дефіцит вітаміну В12.

Через відсутність нормальних антитіл та інших імунних дисфункцій деякі пацієнти більш сприйнятливі до бактеріальної інфекції. Вірусні інфекції, особливо оперізуючий герпес, дедалі частіше розглядаються як наслідок сучасних терапевтичних методів, особливо використання інгібіторів протеасом бортезоміб, іксазоміб та карфілзоміб та моноклональні антитіла, такі як даратумумаб та елотузумаб. Амілоїдоз вражає 10% хворих на мієлому, найчастіше пацієнтів з білками М лямбда-типу.

Варіантні вирази розсіяної мієломи

Плазмацитоми, що з’являються поза кісткового мозку

Одиночна кісткова плазмацитома

Ізольовані кісткові плазмоцитоми, які, як правило, не виробляють М білка

Полінейропатія (хронічна запальна полінейропатія)

Органомегалія (гепатомегалія, спленомегалія або лімфаденопатія)

Ендокринопатія (наприклад, гінекомастія, атрофія яєчок)

Зміни шкіри (наприклад, гіперпігментація, надмірне волосся)

Несекреторна мієлома

Відсутність білка М у сироватці та сечі

Наявність білка М у плазматичних клітинах

Ознаки та симптоми

Постійні болі в кістках (особливо в спині або грудях), ниркова недостатність та періодичні бактеріальні інфекції - найпоширеніші проблеми при презентації, але багато випадків виявляються, коли планові лабораторні дослідження показують підвищення артеріального тиску. Концентрація загального білка в крові, протеїнурія або анемія або ниркова недостатність невідомої причини. Патологічні переломи (тобто переломи, які трапляються з мінімальною травмою або взагалі відсутні), є загальним явищем, і хребетний колапс може призвести до здавлення спинного мозку та параплегії. Симптоми анемії переважають або можуть бути єдиною причиною для оцінки в деяких випадках, і у деяких пацієнтів спостерігаються прояви синдрому гіпервіскозності. Часто зустрічаються периферична нейропатія, синдром зап’ястного каналу (особливо при супутній амілоїдній хворобі), аномальна кровотеча та симптоми гіперкальціємії (наприклад, полідипсія, дегідратація). У пацієнтів також може бути ниркова недостатність. Лімфаденопатія та гепатоспленомегалія зустрічаються рідко.

Діагностика

Повний аналіз крові з тромбоцитами, мазок периферичної крові, седиментація еритроцитів та хімічні дослідження (азот сечовини крові, креатинін, кальцій, сечова кислота, ЛДГ)

Електрофорез білка сироватки та сечі (у 24-годинній пробі сечі) з подальшою імунофіксацією; кількісні імуноглобуліни; легкі ланцюжки без сироватки

Рентген (рентген кістки)

Дослідження кісткового мозку, включаючи звичайні цитогенетичні та флуоресцентні дослідження гібридизації in situ (FISH)

Підозра на множинні мієломи виникає у пацієнтів віком> 40 років з незрозумілими болями в кістках, особливо вночі або в стані спокою, іншими характерними симптомами або незрозумілими лабораторними відхиленнями, такими як підвищення вмісту білка в крові або сечі, гіперкальціємія, ниркова недостатність або анемія. Лабораторне обстеження включає планові дослідження крові, ЛДГ, сироватковий бета-2 мікроглобулін, імуноелектрофорез та білковий електрофорез сироватки та сечі, концентрацію вільних легких ланцюгів у сироватці крові, рентгенограми та дослідження кісткового мозку (для огляду див. [1, 2]).

Звичайні аналізи крові включають загальний аналіз крові, ШОЕ та хімічні визначення. Анемія виявляється у 80% пацієнтів, як правило, це нормоцитарно-нормохромна анемія з утворенням «купи монет» еритроцитів, групи від 3 до 12 еритроцитів. Кількість лейкоцитів і тромбоцитів, як правило, нормальна. Осідання еритроцитів зазвичай становить> 100 мм/год; Може спостерігатися збільшення вмісту азоту сечовини в крові, креатиніну в сироватці крові, ЛДГ, бета-2 мікроглобуліну та сечової кислоти. Іноді аніонний зазор низький. Близько 10% пацієнтів мають гіперкальціємію на момент постановки діагнозу.

Імуноелектрофорез та електрофорез білка проводять на зразку сироватки крові та на концентрованому зразку сечі з 24-годинного збору для кількісної оцінки концентрації білка М. у сечі. Електрофорез у сироватці крові визначає білок М приблизно у 80–90% пацієнтів. Решта 10-20% - це, як правило, хворі лише вільними моноклональними легкими ланцюгами (білок Бенс Джонса) або IgD. У них білок М майже завжди виявляється за допомогою електрофорезу білка в сечі.

Електрофорез з імунофіксацією може визначити клас імуноглобуліну білка М (IgG, IgA або рідше IgD, IgM або IgE) і часто може виявити білок легкого ланцюга, якщо імуноелектрофорез сироватки крові є хибнонегативним; електрофорез імунофіксації проводиться, навіть якщо сироватковий тест негативний, якщо є сильні підозри на множинну мієлому.

Аналіз легкого ланцюга без сироватки із визначенням коефіцієнтів каппа та лямбда допомагає підтвердити діагноз, а також може використовуватися для контролю ефективності лікування та надання прогностичних даних.

Якщо діагноз підтверджений або діагноз дуже ймовірний, вимірюють концентрацію бета-2-мікроглобуліну в сироватці крові та разом із сироватковим альбуміном використовують для постановки пацієнтів на стадію як частину міжнародної стадійної системи (див. Таблицю Міжнародна стадійна система при множинній мієломі). Бета-2 мікроглобулін - це невеликий білок, що міститься на мембрані всіх клітин. Його концентрація безпосередньо залежить від маси пухлини та тяжкості порушення функції нирок.

Переглянута міжнародна система постановки на множинну мієлому

5-річне виживання (%)

FISH = флуоресцентна гібридизація in situ; ЛДГ = лактатдегідрогеназа.

Рентгенологічні дослідження включають дослідження скелета (тобто звичайних рентгенівських знімків черепа, довгих кісток, хребта, тазу та ребер). У 80% випадків спостерігаються ураження літичного удару або дифузний остеопороз. Сканування кісток, як правило, не корисне. МРТ може надати більше деталей і проводиться, якщо є конкретні місця болю або неврологічних симптомів. ПЕТ-КТ може надати прогностичну інформацію і може допомогти визначити, чи є у пацієнтів одиночна плазмацитома або множинна мієлома.

Проводять аспірацію та біопсію кісткового мозку, показуючи аркуші або скупчення плазматичних клітин; мієлома діагностується, коли> 10% клітин цього типу. Однак ураження кісткового мозку нерівне; тому деякі зразки хворих на мієлому можуть мати 10% плазматичних клітин. І все-таки кількість плазматичних клітин у кістковому мозку рідко буває нормальним. Морфологія клітин плазми не корелює з класом синтезованого імуноглобуліну. Хромосомні дослідження кісткового мозку (наприклад, з цитогенетичними методами оцінки, такими як флуоресценція in situ гібридизація [FISH] та імуногістохімія) можуть виявити специфічні каріотипові аномалії плазматичних клітин, пов’язані з різницею у виживаності.

Діагностика та диференціація інших злоякісних пухлин (наприклад, метастатичної карциноми, лімфоми, лейкемії) та моноклональної гаммапатії з невизначеним значенням, як правило, вимагають декількох критеріїв.

Клональні плазматичні клітини з кісткового мозку або плазмоцитоми

М білок у плазмі, сечі або обох

Залучення органів (гіперкальціємія, ниркова недостатність, анемія або ураження кісток)

У пацієнтів із сироватковим білком М мієлома позначається протеїнурією Бенса Джонса> 200 мг/24 години або аномальними легкими ланцюгами, вільними від сироватки, остеолітичними ураженнями (без ознак метастатичного раку або гранулематозної хвороби) та пластинами або скупченнями плазматичних клітин у кістковому мозку.

Діагностичні посилання

1. Раджкумар С.В., Кумар С.: Розсіяна мієлома: діагностика та лікування. Mayo Clinic Proc 91 (1): 101-119, 2016. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007

2. Раджкумар С. В.: Мієлома сьогодні: визначення захворювань та досягнення в лікуванні. Am J Hematol 91 (1): 90-100, 2016. doi: 10.1002/ajh.24392

Прогноз

Хвороба прогресує і не піддається лікуванню, але медіана виживання нещодавно покращилася до> 5 років внаслідок терапевтичного прогресу. Несприятливими прогностичними ознаками при діагностиці є зниження рівня альбуміну в сироватці крові, підвищення рівня мікроглобуліну бета-2, підвищений рівень ЛДГ та специфічні цитогенетичні відхилення в клітинах пухлини. Пацієнти з ранньою нирковою недостатністю також мають погані результати, якщо функція нирок не покращується при лікуванні (що зазвичай трапляється при сучасних варіантах лікування).

Оскільки множинна мієлома в кінцевому підсумку закінчується летальним результатом, пацієнтам слід пропонувати консультації по догляду за кінцем життя із залученням відповідної сім'ї та друзів. Слід включати попередні медичні вказівки, використання зондів для годування та знеболення.

Лікування

Хіміотерапія у пацієнтів із симптомами

Талідомід, леналідомід або помалідомід та/або бортезоміб, карфілзоміб або іксазоміб з кортикостероїдами та/або звичайною хіміотерапією

Моноклональні антитіла, включаючи елотузумаб і даратумумаб

Підтримуюча терапія кортикостероїдами, талідомідом та/або леналідомідом та інгібіторами протеасом, особливо пероральним іксазомібом

Можливо, алогенна трансплантація стовбурових клітин

Можливо, променева терапія певних симптоматичних областей, які не піддаються системній терапії

Лікування ускладнень (анемія, гіперкальціємія, ниркова недостатність, інфекції та травми скелета (особливо пов’язані з високим ризиком переломів))

Лікування мієломи покращилось за останні 2 десятиліття, і довготермінове виживання є розумною терапевтичною метою (1–4). Він складається з безпосереднього лікування злоякісних клітин у пацієнтів із симптомами або у тих, хто має дисфункцію органів, пов’язану з мієломою (анемія, дисфункція нирок, гіперкальціємія або захворювання кісток).

Фактори ризику, що вимагають швидкого лікування мієломи у пацієнтів з ранньою дисфункцією органів, включають> 60% плазматичних клітин у кістковому мозку,> 1 ураження на МРТ та рівні вільних легких ланцюгів у сироватці> 100 мг/л. Тому зараз вважається, що ці пацієнти мають активну мієлому і потребують негайного лікування, хоча майже всі рандомізовані клінічні випробування раннього лікування цих пацієнтів ще не показали збільшення загальної виживаності. Пацієнти без цих факторів ризику та дисфункції кінцевих органів навряд чи отримають користь від негайної терапії, яка часто відкладається до появи симптомів або ускладнень.

Лікування злоякісних клітин

До недавнього часу початкове лікування полягало в звичайній хіміотерапії пероральним соломфаланом та преднізоном, що вводилася циклами від 4 до 6 тижнів, загалом від 8 до 12 циклів з щомісячною оцінкою відповіді. Однак чудові результати були досягнуті завдяки додаванню інгібітора протеасоми бортезомібу (або карфілзомібу) або імуномодулюючих засобів леналідомиду або талідоміду. Інші протипухлинні препарати, включаючи циклофосфамід, бендамустин, доксорубіцин та його пегільований ліпосомальний аналог доксорубіцин, також ефективніші у поєднанні з імуномодулюючим агентом (талідомідом, леналідомідом або бортезомібом). Дослідження показують кращу виживаність, коли початкове лікування включає бортезоміб та леналідомід з кортикостероїдами. Крім того, додавання моноклонального антитіла даратумумаб до бортезомібу та дексаметазону в рамках початкового лікування покращує результати.

Про відповідь на лікування (див. Таблицю Визначення відповіді на лікування раку) свідчить зменшення білка М у сироватці та сечі, зниження рівня вільного легкого ланцюга в сироватці крові, збільшення кількості еритроцитів, поліпшення у функції нирок у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормалізацією концентрації кальцію у тих, у кого підвищений рівень. Біль у кістках і втома також повинні зменшуватися.

Аутологічна трансплантація стовбурових клітин периферичної крові може бути розглянута у пацієнтів з адекватною функцією серця, печінки, легенів та нирок, особливо у тих, чия хвороба стабільна або реагувала після декількох циклів початкового лікування. Однак дослідження показують, що нові варіанти лікування дуже ефективні і можуть зробити трансплантацію менш необхідною або зовсім непотрібною.

Алогенна трансплантація стовбурових клітин після немієлоаблативної хіміотерапії (наприклад, низькими дозами циклофосфаміду та флударабіну) або низьких доз променевої терапії може призвести до виживання 5-10 років у деяких пацієнтів. Однак алогенна трансплантація стовбурових клітин за допомогою мієлоаблативної або немієлоаблативної хіміотерапії залишається експериментальною через високу захворюваність та смертність від хвороби трансплантат проти господаря.

Лікування рецидивної або рефрактерної мієломи

При рецидивуючій або рефрактерній мієломі можуть застосовуватися комбінації інгібітора протеасоми (бортезоміб, іксазоміб або карфілзоміб) з імуномодулятором (талідомідом, леналідомідом або помалідомідом) та хіміотерапією або кортикостероїдами. Як правило, ці препарати поєднуються з іншими ефективними препаратами, які пацієнт ще не отримував, хоча ті, хто має тривалі ремісії, можуть реагувати на нове лікування за тим самим графіком, що спричинив початкову ремісію. Пацієнти, які не реагують на певну комбінацію лікарських засобів, можуть реагувати на заміну іншим препаратом того ж класу (наприклад, інгібітори протеасом, імуномодулюючі засоби, хіміотерапевтичні препарати).

Нові моноклональні антитіла також можуть бути високоефективними при рецидивах або рефрактерній мієломі та включати даратумумаб та елотузумаб. Обидва антитіла є найбільш ефективними в поєднанні з леналідомідом або помалідомідом та дексаметазоном. Даратумумаб також дає кращі результати в поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном.

Підтримуюча терапія

Випробувано підтримуюче лікування непротивоопухолевими препаратами, такими як інтерферон альфа, який подовжує ремісію, але не покращує виживання та пов'язаний зі значними несприятливими ефектами. Після відповіді на схеми на основі кортикостероїдів, лише кортикостероїди ефективні як підтримуюче лікування. Талідомід також може бути ефективним як підтримуюче лікування, і дослідження показують, що леналідомід окремо або з кортикостероїдами також є ефективним підтримуючим лікуванням. Однак певна стадія викликала занепокоєння щодо вторинної злоякісності серед пацієнтів, які отримували тривалу терапію леналідомідом, особливо після алогенної трансплантації стовбурових клітин, і слід оцінювати ризик розвитку вторинних ракових захворювань при оцінці кращого виживання. Крім того, пероральний інгібітор протеасоми іксазоміб ефективний як окремий засіб у підтримуючій терапії. Поки що невідомо, чи поєднання іксазомібу з леналідомідом є більш ефективним у цій ситуації.

Лікування ускладнень

На додаток до безпосереднього лікування злоякісних клітин, це також повинно вирішувати ускладнення, в тому числі